Rytuksymab

Gdy ATH:
L01XC02

Rytuksymab – Charakterystyka

Jest to syntetyczna (Inżynieria genetyczna) Chimeryczne przeciwciała monoklonalne mysie / ludzkie, o specyficzności względem antygenu CD20, wykrywalne na powierzchni normalnych i złośliwych limfocytów B.. Struktura należy do rytuksymab immunoglobulin G₁ (IgG₁ kappa), jego fragmenty cząsteczki zawierają myszy zmienny łańcucha lekkiego i ciężkiego, a ludzki stały odcinek. Rytuksymab składa 2 ciężkie łańcuchy 451 amino i 2 Łańcuchy lekkie z 213 aminokwasy i ma masę cząsteczkową około 145 kd. Rytuksymab powinowactwo do antygenu CD20 prymerno 8 nM. Przeciwciała chimerowe anty-CD20 wytworzone w pożywce hodowlanej przez komórki ssaków (Kultura komórek chomika chińskiego), do której został wprowadzony drogą inżynierii genetycznej, w wyniku genu chimerycznego.

Rytuksymab – Farmakologiczne działanie

Przeciwnowotworowe.

Rytuksymab – Aplikacja

B-cell lymphoma nie-Hodgkina jest (nawracające lub himioustoychivye, o niskim stopniu złośliwości lub grudkowego) dorosły.

Rytuksymab – Przeciwwskazania

Rytuksymab – Obowiązywać ograniczenia

Rozmiarem guza (kieszenie rozmiar niż 10 cm), opwxolevaya infiltracji legkïx, Niewydolność płuc w historii, Choroby sercowo-naczyniowe (angina, niemiarowość), neutropenia (mniej 1500 Komórki /), małopłytkowość (mniej 75000 Komórki /), dzieciństwo (Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone).

Rytuksymab – Ciąża i karmienie piersią

Może być podawany kobietom w ciąży jedynie w razie, jeśli korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie było żadnych długoterminowych badań na zwierzętach w celu ustalenia potencjału rakotwórczego, mutagenne, Wpływ na płodność, Nie izuchalosy toksicheskoe działanie rytuksymabu reproduktivnuyu sistēmu Zwierzęta. Czy rytuksymab mieć szkodliwy wpływ na płód w zatrudnianiu kobiet w ciąży i czy wpływa na płodność, nieznany. Znany, Immunoglobuliny klasy IgG, które przechodzą przez barierę łożyskową, Dlatego rytuksymab może spowodować wyczerpanie puli komórek B u płodu. W trakcie i po 12 miesięcy po leczeniu rytuksymabem do kobiet w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Działania Kategoria spowodować FDA - C. (Badania rozrodczości zwierząt wykazała negatywny wpływ na płód, oraz odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie odbyła, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka.)

Nieznany, Czy rytuksymab jest przydzielana z mlekiem piersi u kobiet. Jednakże, ponieważ, że immunoglobuliny klasy IgG, krążących w krwi matki, przenikać do mleka matki, Rytuksymab nie należy podawać matkom karmiącym piersią.

Rytuksymab – Skutki uboczne

Śmiertelne reakcje na wlew. Istnieją doniesienia o zgonach w czasie 24 godziny po wlewie rytuksymabu. Te przypadki śmiertelne były wynikiem złożonej reakcji na wlew, w tym niedotlenienie, naciek płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zawał serca, migotanie komór lub wstrząs kardiogenny. O 80% ciężkie reakcje na wlew miało miejsce podczas pierwszej infuzji (cm. "Reakcje związane z infuzją"i" Środki ostrożności ").

Zespół rozpadu guza. Poinformował, ostra niewydolność nerek, która opracowała leczenia rytuksymabem i wymagają dializy, istnieją przypadki śmiertelne (cm. "Komplikacje z nerki"i" Środki ostrożności ").

Rytuksymab powoduje szybką lizę łagodnych i złośliwych komórek B CD20-pozytywnych. Opisane objawy, charakterystyczne dla zespołu lizy guza (ostra niewydolność nerek, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, giperfosfatazemiя), 12-24 godziny po pierwszym wlewie rytuksymabu.

Komplikacje z nerki. Czasami towarzyszy wprowadzenie rytuksymab ciężkiego zatrucia nerek, w tym ostra niewydolność nerek z konieczności dializy, a w niektórych przypadkach wiązało się śmiercią. Częstość występowania toksyczności nerkowej był wyższy u pacjentów z dużej liczby krążących limfocytów nowotworowych i duże obciążenie nowotworem (cm. Zespół rozpadu guza), oraz u pacjentów, W badaniach klinicznych, których podaje się równocześnie cisplatyna. Połączenie cisplatyny rytuksymabem nie jest zalecane. W przypadku takiego połączenia jest wymagane szczególną ostrożność i uważnie monitorować stan pacjentów do wczesnego wykrywania wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy lub skąpomoczu.

Ciężka reakcja przez skóry i błon śluzowych . Reakcja opisana wyrażone, czasami towarzyszy śmierci, W związku z rytuksymabem (cm. Środki ostrożności). Reakcje te obejmują pęcherzyca paranowotworowych (rzadką chorobą, co przejawia się u pacjentów z nowotworami złośliwymi), Zespół Stevensa-Johnsona, liszajowate zapalenie skóry, zapalenie pęcherzykowo-pęcherzowa, toksyczna martwica naskórka. Strona główna przejawy tych reakcji wahało się od wybranych przypadkach 1 do 13 tygodni po podaniu rytuksymabu. Pacjenci z ciężkimi reakcjami skórnymi nie powinni otrzymywać coraz dalsze wlew rytuksymabu (Ponowne wprowadzenie zabezpieczeń rytuksymabu w tej grupie chorych oceniano).

Większość poważnych działań niepożądanych, spowodowane przez rytuksymab, Obejmuje: reakcje na wlew, zespół rozpadu guza, Reakcja z błon śluzowych i skóry, reakcje nadwrażliwości, zaburzenia rytmu serca, stenokardiю, niewydolność nerek. Najczęściej reakcje na wlew i limfopenia.

Monoterapia rituksimabom

Na stole 1 Prezentowane dane dotyczące działań niepożądanych, U pacjentów zaobserwowano, rytuksymab w monoterapii (N = 356), w czasie nie-randomizowanym badaniu porównawczym. Większość pacjentów otrzymujących rytuksymab w dawce 375 mg / m² 1 raz na tydzień 4 tydzień. Wśród tych pacjentów 39 Guzy były duże (wartość ≥10 cm) i 60 pacjentów, który otrzymał więcej niż 1 Przebieg terapii rytuksymabem. Skutki uboczne są najbardziej widoczne w kolumnie są połączone jako "3 i 4 степень Common Toxicity Criteria тяжести »в соответствии с National Cancer Institute.

Dane dotyczące działań niepożądanych, uzyskane w badaniach klinicznych, Nie mogą być stosowane bezpośrednio do porównania z wynikami innych badań klinicznych (tk. Różne badania przeprowadzono z innym zestawem warunków), jak również do przewidywania występowania skutków ubocznych w normalnej praktyce medycznej, ponieważ stan pacjenta i innych czynników mogą różnić się od tych,, które panowały w badaniach klinicznych. Jednak informacje dotyczące skutków ubocznych, obserwowano w badaniach klinicznych, może dać wyobrażenie o względnego udziału substancji i innych czynników w rozwoju działań niepożądanych z narkotykami w populacji.

Poniższa tabela zawiera listę negatywnych skutków, stwierdzono w badaniach klinicznych mają nie mniej niż 5% pacjentów w okresie 12 miesięcy po leczeniu rytuksymabem.

Skutki uboczne, obserwowane w badaniach klinicznych z rytuksymabem

Czynniki ryzyka, o związek ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Wprowadzenie 8 dawka rytuksymabu 1 po tygodni spowodowało wzrost częstości niepożądanych 3 i 4 Nasilenie się 70% (w porównaniu do 57% przy podawaniu 4 dawki). Częstość występowania działań niepożądanych 3 i 4 ciężkość była podobna u chorych, ponownie leczonych rytuksymabem, w porównaniu z początkowym leczeniem (58 i 57% odpowiednio).

Pacjenci z wysokim guza obciążenia c (rozmiary pojedynczych ośrodków ≥10 cm średnicy) (N = 39) w porównaniu z pacjentami z wielkością zmiany chorobowe <10 cm (N = 195) wzrosła częstotliwość tych działań niepożądanych istotne klinicznie - bóle brzucha, niedokrwistość, duszność, gipotenziya, neutropenia.

Reakcje związane z infuzją (cm. również Śmiertelne reakcje na wlew Środki ostrożności "i"). Większość pacjentów podczas pierwszego wlewu, zespół infuzyjny jest znakiem nasilenie łagodne do umiarkowanego, który składa się w wyglądzie gorączka i dreszcze dreszcze /. Inne często obserwowane objawy to nudności infuzji, świąd, obrzęk naczynioruchowy, astenia, gipotenziya, ból głowy, skurcz oskrzeli, podrażnienie gardła, katar, pokrzywka, wysypka, wymioty, bóle mięśni, zawroty głowy, nadciśnienie. Zwykle, Reakcje te występują w ciągu 30-120 minut po rozpoczęciu pierwszej infuzji i znikają po powolnym lub przerwane podawanie leków i utrzymanie działalności (Włącznie. / W roztworze soli fizjologicznej, difengidramina i paracetamol). Analizując dane rytuksymab 356 pacjentów, Pobierz w tygodniu 1 wlew przez 4 (N = 319) lub 8 (N = 37) tydzień, Częstotliwość takich reakcji była największa w ciągu pierwszych wlewu, przy czym 77%, i przy każdym kolejnym wlewie go zmniejszył: do 30% (4-Wlew stycznia) i 14% (8-Wlew stycznia).

Powikłania infekcyjne . Rytuksymab wyczerpywania basen komórek B u 70-80% pacjentów oraz zmniejszenie poziomu immunoglobulin w surowicy u niewielkiej liczby pacjentów; limfopenia, z medianą czasu trwania 14 dni (zakres od 1 do 588 dni). Częstość występowania zakażeń 31%: 19% - infekcje bakteryjne, 10% - Wirusowe, 1% - Grzybicze, 6% - Nieznanej etiologii (Te procenty nie sumują się, tk. u jednego pacjenta można rejestrować więcej niż jeden rodzaj infekcji). Ciężkie przypadki (3-rd i 4 th stopniu nasilenia), w tym posocznica, miało miejsce w 2% pacjentów.

Hematologiczne działania niepożądane. W badaniach klinicznych u pacjentów, rytuksymab, w 48% Za opracowanie cytopenię, Włącznie. limfopenia (40%), neutropenia (6%), leukopenia (4%), niedokrwistość (3%), małopłytkowość (2%). Średni czas trwania limfopenia 14 dni (zakres od 1 do 588 dni), neutropenia - 13 dni (zakres od 2 do 116 dni). Gdy rytuksymab opisano 1 przypadek przejściowego niedokrwistość aplastyczna (aplazja tolyko эritrotsitarnogo rostka) i 2 przypadków niedokrwistości hemolitycznej.

Oprócz, Ograniczona liczba raportów post-marketingowych długotrwałego pancytopenia, hipoplazja szpiku kostnego i późne neutropenia (definiowane jako występujące później 40 dni po ostatniej iniekcji, rytuksymab) u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego.

Sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych. Reakcje układu krążenia 3 i 4 stopniu nasilenia to niedociśnienie. Opisano rzadkie, Śmiertelne przypadki niewydolności serca z rozwojem objawów tygodni po rozpoczęciu leczenia rytuksymabem.

Wlew należy przerwać w przypadku poważnego, zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. Pacjenci, którzy rozwijają objawowe zaburzenia rytmu serca, monitorowanie serca należy przeprowadzać podczas i po kolejnej dawki rytuksymabu. Pacjenci z zaburzeniami serca poprzednich, w tym zaburzeń rytmu serca i dusznicy bolesnej, To może być manifestacją objawów podczas leczenia rytuksymabem, Dlatego też powinny one być monitorowane przez cały okres wlewu i bezpośrednio potem.

Objawy ze strony płuc. W badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane płuc obserwowano w 135 pacjentów (38%). Najczęstsze działania niepożądane uwzględnione układ oddechowy: nasilony kaszel, katar, skurcz oskrzeli, duszność, zapalenie zatok. Tak jak w próbach klinicznych, i po wprowadzeniu do obrotu obserwacje ograniczyły liczbę wiadomości na zarostowe zapalenie oskrzelików, czy jest jakiś sposób, aby 6 miesięcy po wlewie, oraz ograniczona liczba doniesień o zapalenie płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), Obecność nawet 3 miesięcy po wlewie (niektóre z tych powikłań płucnych były śmiertelne). Wznowienie bezpieczeństwa lub kontynuacją rytuksymabem u pacjentów z zapaleniem płuc lub zapalenie oskrzelików jest znany zarostową.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B. Doniesiono reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B do opracowania piorunującego zapalenia wątroby, niewydolność wątroby i śmierć w ciągu kilku pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, leczonych rytuksymabem. Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w połączeniu z chemioterapią. Mediana czasu do diagnostsirovaniya zapalenie wątroby było ok 4 Miesięcy po rozpoczęciu iniekcji i około rytuksymabem 1 miesiąc po ostatniej dawce.

Pacjentów z wysokim ryzykiem zakażenia wirusowego zapalenia wątroby typu B powinien być ocenione przed leczeniem rytuksymabem do wykrywania wirusa. Nosicielami WZW typu B powinny być dokładnie zbadane pod kątem objawów czynnego zakażenia i objawów zapalenia wątroby w trakcie leczenia rytuksymabem, a kilka miesięcy po jej. W przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu rytuksymabem oraz wszelkich chemioterapią powinno zostać uchylone i odpowiednie leczenie, Leczenie przeciwwirusowe włącznie początkowa. Brak wystarczających danych,, wskazujących na bezpieczeństwo wznowienia pacjentów rytuksymabem, który opracował zapalenie wątroby z powodu reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B.

Immunologicznego Reakcje niepożądane / autoimmunologiczne. Takie niepożądane, jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nerwu wzrokowego naczyń u pacjentów z układową, wysięk w opłucnej u chorych z zespołem toczeń, choroba posurowicza z wielostawowym z zapalenia stawów i zapalenia naczyń wysypka.

Mniej częste działania niepożądane obserwowane. W badaniach klinicznych mniej 5% i więcej 1% obserwowanych pacjentów miało następujące efekty uboczne (związek przyczynowy z rytuksymabem nie jest zainstalowany) - Ažitaciâ, anoreksja, artretyzm, zapalenie spojówek, depresja, niestrawność, Eden, giperkineziya, nadciśnienie, gipesteziya, gipoglikemiâ, Ból w miejscu wstrzyknięcia, bezsenność, naruszenie łzawienie, złe samopoczucie, drażliwość, zapalenie nerwu, neuropatia, parestezje, senność, zawrót głowy, niedowagę.

Rytuksymab – Współpraca

Gdy podaje się z innymi przeciwciałami monoklonalnymi pacjentom w celach diagnostycznych, z przeciwciałami przeciwko białka mysie lub przeciwciał antihimernye, mogą rozwijać reakcje alergiczne lub nadwrażliwości reakcji.

W powołaniu cyklofosfamidem, doksorubicyna, vynkrystynom, prednizolon - zwiększenie częstości występowania objawów toksycznych zauważyć. PM, tłumią hematopoezy szpiku kostnego, zwiększyć ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego.

Rytuksymab – Przedawkować

Nie stwierdzono żadnych przypadków przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. Jednak pojedyncze dawki ponad 500 mg / m² Nie badano.

Dawkowanie i Administracji

B /. Koncentrat rozcieńcza się uprzednio butelki infuzyjnej (pakiet) sterylny, apirogenne 0,9% wodny roztwór chlorku sodu lub 5% wodnego roztworu glukozy o stężeniu 1-4 mg / ml; podawano w infuzji dawki 375 mg / m² powierzchni ciała 1 raz na tydzień 4 Słońce; początkowa szybkość infuzji podczas pierwszego podania 50 mg / h ze stopniowym wzrostem 50 mg / h każda 30 m (Maksymalna prędkość 400 mg / h); w kolejnych postępowaniach może zaczynać prędkości 100 mg / h, i zwiększyć ją do 100 mg / h każda 30 min do max (400 mg / h).

Rytuksymab – Środki ostrożności

Napary są możliwe tylko w szpitalu pod ścisłym nadzorem lekarza onkologa lub hematolog, Posiada doświadczenie z takiego leczenia, w tym samym czasie gotowy będzie wszystko co potrzeba do pełnej resuscytacji. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia zaleciła zniesienie leków przeciwnadciśnieniowych 12 godzin przed i w ciągu czasu trwania infuzji. Należy stosować się ściśle do infuzji, nie do przyjęcia w / lub podanie dużej dawki bolus.

Aby zapobiec rozwojowi "zespołu uwalniania cytokin" dla 30-60 minut przed każda procedura wymaga sedacji: przeciwbólowe / przeciwgorączkowe (np paracetamol) i leki przeciwhistaminowe (difenhydraminę i inni.) środki, i zwiększone ryzyko reakcji alergicznych - kortykosteroidy. Łagodną do umiarkowanej reakcji może być wyeliminowana zmniejszenie szybkości, który może być jeszcze zwiększona po zaniku objawów. W większości przypadków pacjentów z niepożądanych, nie zagrażające życiu, Leczenie rytuksymabem w stanie zakończyć.

Zespół rozpadu guza. Odizolowane przypadki zgonem zaobserwowano w związku z rozwojem u pacjentów z tym zespołem, poluchavshih rytuksymab. Ryzyko zachorowania na zespół był wyższy u pacjentów z dużej liczby krążących limfocytów nowotworowych (≥25000 komórek / mm²) lub duże obciążenie nowotworem. Pacjenci z ryzykiem zespołu lizy guza jest niezbędne do przeprowadzenia działań zapobiegawczych (uważna obserwacja, przeprowadzenie odpowiedniej kontroli laboratoryjnej, Włącznie. Monitorowanie czynności nerek i równowagi elektrolitowej, rozwój szybkiego rozpadu guza objawy - prowadzenie odpowiedniej terapii farmakologicznej, korekta zaburzeń elektrolitowych, dializa). W ograniczonej liczbie przypadków, po całkowite ustąpienie objawów w dalszym ciągu rytuksymabem w kombinacji z zapobieganiem zespołu rozpadu guza szybkiego.

Należy zachować ostrożność (Pierwsze wprowadzenie - niższe tempo infuzji, uważna obserwacja) u pacjentów ze złośliwymi kieszeni jeden rozmiar więcej 10 cm średnicy lub liczbę krążących komórek złośliwych komórek / mm ≥25000³ ze względu na zwiększoną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ze względu na wysokie ryzyko "zespołu uwalniania cytokin" pacjentów z niewydolnością nierozliczony wytycznych na temat możliwych nowotworowych płuc i nacieki światła powołania pod baczną obserwacją, a dopiero po niepowodzeniu innych metod leczenia. Wraz z rozwojem "zespołu uwalniania cytokin" Wlew należy natychmiast przerwać i rozpocząć intensywne leczenie objawowe.

Uważaj wyznaczyć pacjentów z neutropenią (mniej 1500 komórki 1 l) i małopłytkowość (mniej 75000 komórki 1 l); w trakcie regularnej kontroli komórki krwi obwodowej.

Uodpornienie. Bezpieczeństwo szczepień w przypadku innych szczepionek, szczególnie żywe szczepionki antywirusowe, Po leczenie rytuksymabem nie badano. Zdolność do zapewnienia pierwotnej lub wtórnej odpowiedzi humoralnej na jakąkolwiek szczepionkę nie badano również.