Pemetreksed

Gdy ATH:
L01BA04

Charakterystyka.

Środek przeciwnowotworowy, antimetaʙolit.

Pemetreksed disodowy geptagidrat - lub prawie Belo Belo substancja. Waga molekularna 597,49.

Farmakologiczny akcja.
Przeciwnowotworowe.

Aplikacja.

Złośliwy międzybłoniak opłucnej w połączeniu z platyną leków. Non-small cell lung cancer (miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym) jako terapia 2 kwestia.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość.

Zaburzenia czynności nerek (Cl kreatyniny <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (poziom bilirubiny w ponad 1,5 krotność górnej granicy normy), zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 3 razy przy braku przerzutów do wątroby lub ponad 5 razy w obecności przerzutów na wątrobę (wystarczających danych do oceny skuteczności i bezpieczeństwa), dzieciństwo (Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone).

Nie przeprowadzono badań z pemetreksedu u kobiet w ciąży. W przypadku ciąży lub w czasie planowanej ciąży obowiązek powiadomić pacjenta o potencjalnym ryzyku dla płodu. Pemetreksed może mieć negatywny wpływ na rozwijający się płód, gdy stosowany u kobiet w ciąży.

Działania Kategoria spowodować FDA - D. (Istnieją dowody na ryzyko działań niepożądanych leków na płód ludzki, uzyskane w badaniach i praktyce, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka, jeśli lek jest potrzebny w sytuacjach zagrażających życiu lub ciężka choroba, kiedy bezpieczniejsze środki nie powinny być wykorzystywane lub są nieskuteczne.)

Pokazano fetotoksyczność i teratogenne u myszy pemetreksedu / wprowadzenie w dawkach 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) lub 5 mg / kg (15 mg / m²) w okresie od 6 do 15 dnia ciąży. Pemetreksedu spowodowanych deformacje w rozwoju płodu (niepełne kostnienie kości skokowej i czaszki kości) w 0,2 mg / kg (o 1/833 Zaleca I / dawki dla ludzi oparty na mg / m²) a rozszczep podniebienia u 5 mg / kg (o 1/33 Zaleca I / dawki dla ludzi oparty na mg / m²). Embriotoksyczność charakteryzował się wzrostem embriofetalnyh zgonów i zmniejszenie śmieci.

Nieznany, Stoi czy pemetreksedu lub jego metabolitów do mleka kobiet. Jednakże, ponieważ, że wiele leków są wydzielane do mleka matki i może powodować poważne reakcje niepożądane u dzieci, karmione piersią, matki karmiące powinny przestać karmić piersią w leczeniu pemetreksedu.

Skutki uboczne, obserwowano u pacjentów z złośliwego międzybłoniaka opłucnej w leczeniu pemetreksedu / cisplatyny po dodaniu do terapii jako środek zapobiegawczy kwasu foliowego i witaminy B₁₂, są przedstawione w Tabeli 1. Związku przyczynowego z przyjmowaniem leków nie jest zainstalowany. Tabela poniżej przedstawia niekorzystne skutki, który spotkał się co najmniej w 5% pacjentów, i obserwowane rzadziej, lecz postrzegane jako ważny (niewydolność nerek, zakażenie). Najczęstsze działania były toksyczność hematologiczna, gorączka, zakażenie, zapalenie jamy ustnej / zapalenie gardła, Wysypka / łuszczenie.

Skutki uboczne, odnotowane w badaniach klinicznych pemetreksedu
Normalny 0 21 false false false PL X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normalny 0 21 false false false PL X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Na stole 2 prezentuje dane porównawcze częstości skutków ubocznych (3 i 4 surowość) pacjentów, odbieranie i nie otrzymujących kwas foliowy i cyjanokobalaminę.

Stół 2

Częstość porównawcza poważnych skutków ubocznych, obserwowano w badaniach klinicznych
Normalny 0 21 false false false PL X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normalny 0 21 false false false PL X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Skutki uboczne, która w tym badaniu były częstsze u pacjentów, Dodatkowo leczonych kwasu foliowego i witaminy B₁₂, były nadciśnienie (11, 3%), ból w klatce piersiowej (8, 6%) zakrzepica i / tromboэmbolyya (6, 3%).

Pacjenci w wieku 65 lat często obserwowane leukopenia, neutropenia, małopłytkowość. U mężczyzn częściej (24%), niż u kobiet (16%) Zauważył, wysypka.

Współpraca.

Nefrotoksyczne leki i / lub narkotyków, mogą być wyprowadzane wydzielania w kanalikach nerkowych, może zmniejszać klirens pemetreksedu. Wyniki badań in vitro pokaz, pemetreksed, które nie powodują klinicznie znaczące hamowanie metabolizmu leków, metabolizowany przez izoenzym CYP3A przez, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. Przy jednoczesnym przyjęciu kwasu foliowego i / lub m farmakokinetyczne wprowadzenie cyjanokobalamina pemetreksedu nie ulega zmianie. Cisplatyna nie wpływa farmakokinetiku pemetreksedu. Pemetreksed nie zmienia całkowity klirens platyny. Aspiryna w recepcji w niskich lub średnich dawkach (325 mg co 6 nie) To nie wpływa na parametry farmakokinetyczne pemetreksedu. Wpływ wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego na farmakokinetykę pemetreksedu jest nieznany.

Dzienne spożycie ibuprofenem (400 mg 4 raz dziennie) zmniejsza klirens pemetreksedu about 20% (i zwiększa wartość AUC o 20%) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml / min). Эffekt bólyshih doz ibuprofen na pemetreksedu farmakokinetiku nieznane. Należy zachować ostrożność, podczas gdy stosowanie ibuprofenu i pemetreksedu z naruszeniem czynności nerek lub łagodną do umiarkowanej ciężkości (klirens kreatyniny - 45-79 ml / min). U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek nie należy stosować NLPZ z krótkim T_1/2 podczas 2 dni przed użyciem pemetreksedu, dzień złożenia wniosku oraz w ciągu 2 dni po naniesieniu. W przypadku braku danych na temat możliwych interakcji pomiędzy pemetreksedu i NLPZ o czasie trwania T_1/2, Wszyscy pacjenci, NLPZ, NLPZ należy przerwać leczenie co najmniej 5 dni przed, w dniu przyjęcia i czasie 2 dni po zastosowaniu pemetreksedu. Jeśli chcesz równoczesnemu podawaniu leków z grupy NLPZ, ścisła kontrola toksyczności, zwłaszcza wobec zahamowania czynności szpiku i toksyczności z przewodu pokarmowego.

Przedawkować.

Istnieje kilka przypadków przedawkowania pemetreksedu. Objawy: zahamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), przystąpienie wtórnych infekcji, biegunka, zapalenie błony śluzowej, wysypka na skórze.

Leczenie: objawowy, Włącznie. natychmiastowe zastosowanie folanu wapnia (Leukoworyna).

Dawkowanie i Administracji.

B / upuść, podczas 10 m.

Gdy złośliwy międzybłoniak opłucnej (Leczenie skojarzone z cisplatyną): rekomendovannaya dawki pemetreksedu - 500 mg / m² 1-ci dni każdego cyklu 21-dniowego; cisplatyna - 75 mg / m² 2 godziny w / infuzji na tle poprzez nawodnienie 30 min po podaniu pemetreksedu do 1 dnia każdego 21-dniowego cyklu.

Gdy drobnokomórkowego raka płuc (monoterapii): zalecana dawka - 500 mg / m² 1-ci dni każdego cyklu 21-dniowego.

Dawki do powtórzyć przedmioty powinny być oparte na najniższym progu hematologicznych parametrach lub maksymalnej toksyczności hematologicznej w poprzednim cyklu obróbki. Leczenie może być opóźnione w celu przywrócenia. Ponieważ pacjenci odzyskiwania systemu należy kontynuować leczenie (w monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną): gdy zawartość neutrofili <500 komórek / mm³ oraz minimalna zawartość płytek ≥50000 / mm³ wprowadzone 75% od dawki poprzedniej (Oba leki); jeśli liczba płytek <50000 komórek / mm³ niezależnie od zalecanej minimalnej zawartości neutrofili 50% od dawki poprzedniej (Oba leki). Wraz z rozwojem toksyczności hematologicznej (bez neurotoksyczność) 3rd stopień (wyjątkiem wzrostu wątroby aminotransferaz 3. stopnia) pemetreksedu administracja powinna zostać opóźnione do wskaźników odzysku, odpowiadającej poziomu sprzed leczenia. Następnie kontynuować terapię dla programu: żadnej toksyczności stopnia 3 (wyjątkiem wzrostu wątroby aminotransferaz 3. stopnia) i 4-tego stopnia, z wyjątkiem zapalenia śluzówki - 75% od dawki poprzedniej (Oba leki); biegunka, wymagające hospitalizacji (niezależnie od tego,) lub 3. lub 4. stopnia biegunki - 75% od dawki poprzedniej (Oba leki); zapalenie 3. lub 4. klasie - 50% poprzedniej dawki pemetreksedu i 100% poprzedniego dawkę cisplatyny. W przypadku neurotoksyczności właściwej dawki pemetreksedu i cisplatyny jest przeprowadzane w systemie: 0Toksyczność -1-I - 100% od dawki poprzedniej (Oba leki); 2-Toksyczność I - 100% poprzedniej dawki pemetreksedu i 50% poprzedniego dawkę cisplatyny. Leczenie anulować, Jeśli neurotoksyczność 3 lub 4 stopnia, jak również dla hematologiczne klasy 3 lub klasy 4 po dwie dawki zmniejszenie toksyczności hematologicznej i (wyjątkiem wzrostu wątroby aminotransferaz 3. stopnia) i natychmiast anulowane w obecności neurotoksyczności 3. lub 4. stopnia.

Środki ostrożności.

Pemetreksedu należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, posiadających doświadczenie leków przeciwnowotworowych.

Premedykacja Tryb

Zapotrzebowanie na kwas foliowy i cyjanokobalamina. Aby zmniejszyć toksyczność pacjentów leki powinny otrzymywać pemetreksedu kwasu foliowego i witaminy B₁₂ - Jako środek zapobiegawczy w celu zmniejszenia hematologicznej związanych z leczeniem i toksyczności żołądkowo-jelitowe. Kwas foliowy lub multiwitamina, zawierające dawce kwasu foliowego (350-1000 mcg, średnia 400 g), Należy wykonać co najmniej 5 dni przed pierwszym wprowadzeniem pemetreksedu. Powinno być kontynuowane kwas foliowy podczas całego cyklu obróbki, a podczas 21 dzień po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. Konieczne jest również, aby wprowadzić pojedynczą dawkę cyjanokobalamina 1000 ug / m w czasie 7 dni przed rozpoczęciem podawania pemetreksedu i każde 3 Cykl po leczeniu. Późniejsze podanie cyjanokobalaminy w tej samej dawce można wykonać w dniu pemetreksedu. W badaniach klinicznych stwierdzono, że, że kwas i witaminy pre-foliowego B₁₂ To miał mniejszą toksyczność ogólną, toksyczności hematologicznej zmniejszenie 3/4 Stopień i toksyczność hematologiczna, Włącznie. neutropenia, gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią 3/4 stopni.

Kortykosteroidy. Pacjenci, leczonych pemetreksedu lub zastosować wstępnie kortykosteroidy, częściej obserwuje się wysypka. W badaniach klinicznych pokazują,, że deksametazon (lub równoważny) dawka doustna 4 mg 2 dwa razy dziennie 1 dzień przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedu, w dniu wprowadzenia i następnego dnia po wprowadzeniu pemetreksedu zmniejsza częstość i nasilenie reakcji skórnych.

Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek na klirens kreatyniny nie jest wymagane ≥45 ml reżim / min korekta dawkowania. Gdy klirens kreatyniny <45 ml / min, nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu w tej grupie pacjentów.

Jeden z pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 19 ml / min), którzy nie otrzymywali kwas foliowy i cyjanokobalamina, zmarł z powodu toksyczności leku spowodowane po wprowadzeniu pemetreksedu.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego. Pemetreksed może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego, przejawia się neutropenii, małopłytkowość i niedokrwistość (cm. Skutki uboczne). Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki w powtórnych kursów powinno być prowadzone z uwzględnieniem spadku bezwzględną liczbą neutrofilów, zliczanie liczby płytek krwi i analizę maksymalnej toksyczności hematologicznej w poprzednim cyklu (cm. "Dawkowanie i sposób podawania").

Monitorowanie Laboratorium. Przed rozpoczęciem leku bezwzględnej liczby neutrofili musi być ≥ 1500 komórek / mm³, Płytek - ≥100000 komórek / mm³. Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy przeprowadzić ogólną analizę liczby leukocytów we krwi i płytek krwi.

W celu oceny czynności nerek i wątroby powinny być przeprowadzane okresowo analizę biochemiczną krwi.