Dziedzicznej niedokrwistości hemolitycznej, związane z naruszeniem aktywność enzymu erytrocytów

Na początku lat czterdziestych ubiegłego wieku w literaturze oddzielnych opisy przypadków dziedzicznej niedokrwistości hemolitycznej, nie mając podstawowe, Charakterystyka (jak wierzono w czasie) charakterystyczne dla tego choroby mikrosferocitoza. Nazywano tych niedokrwistości nesferocitarnyh. Głównymi kryteriami myśleli, że przy braku zmian w ob, Niektóre tendencja do zwiększania średnicy krwinek czerwonych, ich opór osmotyczne normalne lub zwiększone, Brak wpływu efektu częściowe wykonanie splenektomii, Dziedziczenie recesywne typu.

Następnie została ona znaleźć, że duża część nesferocitarnyh tzw dziedzicznej niedokrwistości hemolitycznej skojarzone patologii erytrocytów enzymów. Inni pacjenci z tej grupy, szczególnie wśród tych, w erytrocytach, które specjalne zabarwienie zidentyfikowane włączenia — Taurus Gejnca, następnie odkryto różne warianty nieprawidłowej niestabilnej hemoglobiny.

Etiologia i patogeneza

Brak aktywności enzymów erytrocytów może prowadzić do zakłócenia w ich wytwarzaniu ATP., co, z kolei, prowadzi do naruszenia składu jonowego erytrocytów i skrócenia ich żywotności. W innych przypadkach naruszenie aktywności enzymów powoduje niewystarczającą zdolność erytrocytów do opierania się działaniu utleniaczy., konsekwencją jest utleniania hemoglobiny i powstawania nadtlenków nienasyconych fatty acid błony erytrocytów i znaczna utrata czerwonych krwinek. Oprócz, przyczyną zwiększonej hemolizy erytrocytów może być naruszenie aktywności enzymów, zaangażowany w metabolizm ATP.

Obecnie ponad 20 reakcje w metabolizmie erytrocytów, których blokada skraca ich żywotność.

Rozkład glukozy w erytrocytach przeprowadzane głównie przez glikolizę. Jedna cząsteczka glukozy jest podzielona na dwie cząsteczki kwasu mlekowego (mleczan) bez użycia tlenu cząsteczkowego. W metabolizmie w erytrocytach, w przeciwieństwie do metabolizmu w większości innych tkanek, nie zachodzi cykl kwasów trójkarboksylowych (Krebs) i fosforylacja oksydacyjna, w którym glukoza rozkłada się na dwutlenek węgla i wodę. W innych tkankach 95 % energia w postaci ATP powstaje w cyklu kwasów trikarboksylowych i tylko 5 % energia jest podawana przez glikolizę. W erytrocytach tylko źródła energii jest glikolizy.

Proces glikolizy składa się z szeregu kolejnych reakcji. Pod wpływem heksokinazy powstaje eter glukozy - glukozo-6-fosforan.

Za pomocą heksafosfoizomerazy powstaje fosforowy ester fruktozy - fruktozo-6-fosforan, a potem, z udziałem 6-fosfofruktokinazy-difosfornyj strumień fruktoza fruktozy difosforan 1,6.

Za przekształcenie glukozy fruktoza difosforan-1.6 wymaga dwóch cząsteczek ATP, ale na tym etapie nie jest syntetyzowana ani jedna cząsteczka ATP. Pod wpływem enzymu aldolazy fruktozo-1,6-difosforan jest rozbijany na dwie cząsteczki fosforanu triozy. Powstają fosforan dioksyacetonu i 3-fosforan gliceraldehydu. Przy udziale izomerazy fosforanu triozowego z fosforanu dioksyacetonu powstaje gliceraldehydo-3-fosforan. 3-fosforan aldehydu glicerynowego ulega utlenieniu, a w obecności nieorganicznego fosforanu syntetyzowany jest kwas 1,3-difosfoglicerynowy. Ta reakcja jest katalizowana przez dehydrogenazę fosforanu aldehydu glicerynowego.

Kolejnym etapem jest edukacja 3- kwas fosfoglicerynowy przez enzym kinazę fosfoglicerynianową i ATP. Druga cząsteczka ATP jest syntetyzowany podczas tworzenia pirogronianu z fosfoenolpiruvata pod wpływem pirogronianu. Tak więc, spędził dwie cząsteczki ATP, i powstały cztery, ponieważ każda cząsteczka glukozy wytwarza dwie cząsteczki pirogronianu. Ta niewielka ilość energii zapewnia utrzymanie prawidłowej równowagi jonowej erytrocytów..

Glikoliza zakończeniu poprzez odzyskiwanie pirogronianu do mleczanu, który przenika przez błony erytrocytów i oparzeń w kwasu trikarboksylowego w innych tkankach. W erytrocytach, w przeciwieństwie do innych tkanek, podczas glikolizy powstaje w dużych ilościach kwas 2,3-difosfoglicerynowy, Łączenie z obwodami genu β-globiny wymagane dla wpływ tlenu tkanek w wyniku obniżenia powinowactwo hemoglobiny do tlenu.

Drugi sposób rozpad glukozy w erytrocytach Czy cykl pentozofosforanowy?, podczas którego w erytrocytach powstaje zredukowana forma koenzymu NADP, wymagane do przywrócenia glutationu. Główną substancją jest zredukowany glutation w erytrocytach, przeciwutleniacz. Aktywny wodór z grupy sulfhydrylowej glutationu służy do neutralizacji nadtlenków, powstałe w membranie i naruszające jej integralność,

Obecnie opisane dziedziczne zaburzenia aktywności enzymów glikolizy - heksokinaza, fosfofruktokinaza izomerazy heksofosforanowej, izomeraza fosforanu triozy, dehydrogenaza fosforanu aldehydu glicerynowego, 2,3-difosfogliceromutaza, 3-kinaza fosfoglicerynianowa, kinazy pirogronianowe.

Wszystkie te naruszenia są bardzo rzadkie.. Nawet niedobór kinazy pirogronianowej, znacznie częściej, niż reszta, opisane w niewiele więcej niż 200 przypadki.

Wśród naruszenia aktywności enzymów cyklu pentozofosforanowego najważniejszy to niedobór aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Ten wada erytrocytów jest najczęstszą dziedziczną nieprawidłowości. Znacznie mniej braku aktywności 6-fosfogljukonatdegidrogenazy.

Z zaburzenia aktywności enzymów układu glutationowego Opisano niedobór reduktazy glutationowej i peroksydazy glutationowej.

Szereg enzymatycznych wad w system metabolizmu nukleotydów: adenilatkinazy, ATP-azy i pirymidyny-5-nukleotidnukleozidazy. Te naruszenia są niezwykle rzadkie..

W patogenezie anemii, związane z niedoborem aktywności enzymów glikolizy, główną rolę odgrywa naruszenie produkcji energii, w efekcie zmienia się skład jonowy erytrocytów, ich żywotność jest skrócona. Niszczenie erytrocytów odbywa się głównie wewnątrzkomórkowo przez makrofagi śledziony i wątroby.

W przypadku naruszenia aktywności enzymów cyklu pentozofosforanowego, Zniszczenie systemu glutation krwinek czerwonych jest związane z utlenianiem błony perekisnym i występuje najczęściej, gdy skutki utleniaczy (narkotyki), zwykle w linii sossoudistom. Czasami przy tych zaburzeniach enzymatycznych dochodzi do wewnątrzkomórkowego niszczenia erytrocytów., Klinicznie nie do odróżnienia od hemolizy w anemii, związane z niedoborem enzymów glikolizy.

Objawy kliniczne niedokrwistości hemolitycznej o niedobór enzymów glikolizy

Objawy kliniczne niedokrwistości hemolitycznej z niedoborem enzymów glikolizy mogą być różne - od postaci ciężkich do bezobjawowych.. W większości przypadków nie można odróżnić niedoboru jednego enzymu od drugiego na podstawie objawów klinicznych..

U większości pacjentów jest poza ostrości wyrażona niedokrwistość hemolityczna z ciągłym spadku hemoglobiny do 6.83-5,59 mmol/l (90-110 g/l) i okresowe kryzysy hemolityczne na tym tle podczas infekcji lub ciąży. U niektórych pacjentów zawartość hemoglobiny nigdy nie spada, a choroba objawia się jedynie lekkim zażółceniem twardówki.. Ciężka żółtaczka jest znacznie mniej powszechna..

Śledziona jest powiększona u większości pacjentów, Czasami w dużej mierze. Prawidłowa wielkość śledziony nie wyklucza obecności niedokrwistości hemolitycznej, związane z upośledzoną aktywnością enzymów. U niektórych pacjentów zwiększa wątroby.

Pojedyncze przypadki dziedziczny niedobór opisane działania gljukozofosfatizomerazy, izomerazom fosforanu triozowego towarzyszyła ciężka niedokrwistość hemolityczna. Z niedoborem aktywności fosfofruktokinazy, heksokinaza, 3-Przebieg kinazy fosfoglicerynianowej w niedokrwistości hemolitycznej zwykle nie jest ciężki. Przy deficytach czynności pyruvatekinazy, 2,3-difosfogliceromutaza, dehydrogenaza fosforanu aldehydu glicerynowego, przy braku objawów klinicznych można zaobserwować bardzo ciężkie postacie enzymatycznego defektu erytrocytów.

Możliwe jest połączenie niedoboru aktywności enzymów erytrocytów z innymi zmianami dziedzicznymi, na przykład z zespołem miastenicznym, związane z upośledzoną aktywnością enzymów, udział w upadku glikogenu mięśniowego, z ihtiozom itd.. Z deficytem heksokinazę aktywności, triozofosfatizomerazy oprócz Niedokrwistość obserwowano leiko- i małopłytkowość.

Z deficytem aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, 6-fosfogljukonatdegidrogenazy, Reduktazy glutationu zaobserwowano większość często ostrej niedokrwistości hemolitycznej, związanych z przyjmowaniem leków. Ten niedobór enzymu może również powodować obraz kliniczny uporczywej niedokrwistości hemolitycznej., nie różni się objawami i parametrami hematologicznymi od niedokrwistości hemolitycznej, związane z niedoborem aktywności enzymów glikolizy. Jednocześnie obserwuje się zażółcenie., powiększenie śledziony, uporczywa umiarkowana anemia.

Cechą charakterystyczną działalności deficytu pirymidyny-5-nukleotidazy wymawia zasadochłonne punktacija erytrocytów z-ciężka niedokrwistość. Śledziona jest lekko powiększona.

Laboratoryjne wskaźniki niedokrwistości hemolitycznej z niedoborem enzymów glikolizy

obraz krwi zależy od klinicznych objawów choroby. Hemoglobina i czerwone krwinki mogą być normalne, czasami obserwuje się ciężką anemię (Hb 2,48-3,72 mmol/l, lub 40-60 g/l). Indeks kolor zbliżony do jedności, średnie stężenie hemoglobiny w erytrocytach zbliża się do normy.

Morfologia erytrocytów może być różny - od łagodnej mikrosferocytozy do makrocytozy. Często występuje ciężka anizocytoza, poikilocytoza były, polichromazja erytrocytów. W wielu postaciach anemii określa się celowanie erytrocytów, czasami obserwuje się ich bazofilowe nakłucie. Z deficyt w wysokości 3-fosfoglicerokinazy wykryta aktywność czerwonych ciałek krwi z falistą krawędzią i shilovidnymi sztuki, Ciałka Jolly, na niedobór aktywności pirogronianu — heterogenicznych erytrocytów. Najbardziej charakterystycznym makrocity, popalajutsja jednego mikrosferocity, ma skłonności do spłaszczania komórek, Czasami określenie erytrocytów z krawędzi zapiekanka lub w postaci jagody tutovoj. Przy niedoborze aktywności dehydrogenazy gliceroaldehydofosforanowej występuje wyraźna makrodytoza erytrocytów.

Liczba leukocytów i płytek krwi u większości pacjentów normalne. Tylko w rzadkich przypadkach opisana jest połączona defekt enzymatyczny erytrocytów, leukocyty i płytki krwi. ESR jest zwykle normalny.

Na wszystkie formy niedokrwistości hemolitycznej, postępowanie z ciągłą hemolizą, charakterystyczne podrażnienie czerwonego pędu szpiku kostnego, jeden lub inny stopień wzrostu liczby retikulocytów.

Trepanobiopsja w większości przypadków ujawnia przerost szpiku kostnego z powodu wzrostu liczby erytrokariocytów, zmniejszenie ilości tłuszczu (żółty) szpik kostny.

Opór osmotyczna erytrocytów może być inny nawet przy tej samej wadzie erytrocytów.

Diagnostyka różnicowa niedokrwistości hemolitycznej z niedoborem enzymów glikolizy

Wcześniej przywiązywano wagę do testu autohemolizy. To miało być, że w przypadkach, gdy glukoza koryguje hemolizę in vitro, wada enzymów glikolizy jest wykluczona, podczas gdy w tych przypadkach, gdy glukoza nie działa, bardzo prawdopodobny jest niedobór aktywności kinazy pirogronianowej lub innych enzymów glikolitycznych. Jednak badania wykazały względną wartość tej metody.. Wyniki autohemolizy zależą od jej stopnia w danym momencie, nasilenie procesu patologicznego u tego pacjenta i wiele innych czynników.

Wśród badań laboratoryjnych, orientacyjny, ale umożliwiającą wyróżnienie pewnej grupy chorób, Należy zauważyć pojawienie się Gejnca Byk po inkubacji erytrocytów z β-acstilfenilgidrozinom. Taurus Gejnca łatwo formować z naruszeniem cyklu aktywności enzymu pentozofosfatnogo i glutationu systemów, i nawet jeśli istnieją formy niestabilnej hemoglobiny.

Objawy kliniczne i hematologiczne choroby w pewnym stopniu zależą od stopnia uszkodzenia, ponieważ ważny jest nie tylko fakt naruszenia powstawania ATP w wyniku tej lub innej wady, ale nawet wtedy, jaki produkt pośredni gromadzi się w zależności od umiejscowienia dziedzicznej wady enzymatycznej. Niejednorodność zaburzenia enzymatycznego jest również ważna przy tej samej lokalizacji wady.. Jak w przypadku hemoglobinopatii, różne podstawienia aminokwasów w cząsteczce enzymu erytrocytów mogą powodować różne zmiany funkcji enzymu, stąd różnice w klinicznych objawach choroby.