Mechanizm działania substancji leczniczych

W większości przypadków,, do substancji leczniczych (Ligand) miał jej wpływ, Musi on spełniać określone składniki w receptorów ciała cel, struktur molekularnych, reprezentujących białko, rzadsze kwasów nukleinowych, lipidów lub inne konfiguracje, znajduje się wewnątrz lub na powierzchni komórek, z którym współdziała, systemem łańcuch procesów fizyko chemicznych i biochemicznych, powodując określonego efektu.

Istnieją dwa rodzaje receptorów i membranowe receptory-jonowymi, G białka związane. Na Przykład, dla adetilholina i podobne leki charakterystycznego kanału sodowego. Acetylocholiny współdziała z białkiem kanału, dzięki czemu zmiany konformacyjne, które przyczyniają się do Discovery Channel i przenikanie jonów sodu do komórki. Ten proces jest podstawą układu nerwowego podniecenia. Niektóre leki, interakcji z białkiem kanału sodowego, uniemożliwić otwieranie, w ten sposób blokuje przekazywanie pobudzenia nerwów.

Wewnętrzna część błonę komórek wyrównany tzw białko G, który dostarcza substancji leczniczych proces synchronizacji z jednoczesna aktywacja białka wewnątrzkomórkowe docelowych. Jak pokazano na rysunku, cząsteczki leku recepturowego receptora (P) na zewnętrznej powierzchni membrany, co powoduje, że konformacyjne receptora białka. Dzięki G-białko zmiany jego struktury przestrzennej, migruje w płaszczyźnie błony do enzymów, które są w stanie nieaktywnym wewnątrz komórki. Interakcji z białkiem G z enzymów (T) sprawia, że ich aktywacji (LV/R/T). Noradrenalina, dopaminy i innych ligandów oddziałują z receptorami, G białka związane. Należy zauważyć, Acetylocholina mogą współpracować nie tylko z kanału białka, ale z receptorem, G białka związane.

Wystąpienia interakcji między ligand i bioreceptorom powinny być, że komplimentarnost″û, oznacza to, że między musi być pewnych powinowactwo, lub affinitet (rozmiary przewodów, konfiguracji przestrzennej, obecność drugiej opłaty i t. d.). Na Przykład, Dodatni ładunek egzogenne ligand muszą być zgodne z ujemnego ładunku receptora, i nepolârnye rodników substancji może komunikować się z hydrofobowych receptora.

Wśród fizyczno chemicznych właściwości substancji leczniczych, wpływających na ich interakcji z receptorem, Należy przydzielić ilość cząsteczek, W zależności od tego, jakie substancja może wchodzić w interakcje z receptorem lub z integralną część. Rozmiar cząsteczek leku zależy od kinetyki jego przenikanie przez błony biologiczne. Zwykle wraz ze wzrostem wielkości cząsteczki zwiększa jej elastyczność i możliwość powstawania van der Waalsa linki z partnerem makromolekulârnym. Oprócz, Zanieczyszczeniach cząsteczki leku niezbędne. Z, w co jest formą izomerycznych substancji leczniczych, jego aktywność farmakologiczna. I trzeba pamiętać: tym trudniej konformacji cząsteczek receptora, im większa różnica w akcji stereoizomerów.

Oddziaływanie lecznicze substancji receptora odbywa się kosztem więzi międzycząsteczkowe. Początkowo substancja jest przyciągany do receptora, przy użyciu siły elektrostatyczne, i jeśli istnieje komplementarności — formularze z receptora połączenia za pomocą interakcje fizyczne i fizyczno chemiczne (Charakterystyka substancji leczniczych, który z organizmu bez zmian egest lub maloizmenennom formularza) lub chemicznych interakcji (w przypadku połączeń, kto przechodzą przemiany chemiczne w organizmie). Najsłabsze siły van-der-vaal′sovye biorą udział w określaniu specyfiki interakcji z systemów rakietowych biochemicznych. Wiązania wodorowe są zaangażowane w proces identyfikacji i ustalania substancji (Ligand) przez biostrukturam. Jonowe powstaje w przypadku, Kiedy zawierają kationowych substancji leczniczych lub Grupa anionnuû, i odwrotnie struktury są w bioreceptorah. Często Ionic połączenie utworzone na pierwszych etapach farmakologicznej reakcji między substancjami chemicznymi i receptory. W takich przypadkach jest odwracalne działania leków. Znaczenie edukacji ogniskowej ma kowalencyjne. Z ich udziałem interakcji przepływu alkilującymi z biosubstratami, a także leki i odtrutki z metali do powstawania stabilne kompleksy chelaty, np, unithiol z arsenu lub tetacin ołowiowo wapniowy. Wpływ tych substancji jest nieodwracalna.

Oprócz, Ma interakcji hydrofobowych. Mimo, że energia jego łącza jest mały, interakcji z dużej liczby długo alifatyczne łańcuchy prowadzi do stabilnych systemów. Interakcje hydrofobowe odgrywają rolę w stabilizacji konformacji biopolimerów i tworzenia błon biologicznych.

Pozostałości aminokwasów w cząsteczkę receptora białka zawierają polarnych i grup nepolârnye, które określają sposób tworzenia polarnych i niepolarnych powiązań między nimi a leki. Polarne grupy (-OH, -HOTEL NH, GRUCHAĆ-, -N₃H, = O) zapewnienie edukacji, głównie, Joński i wiązań wodorowych. Grupa Nepolârnye (wodoru, metylu, cykliczne rodników, itp.) tworzą hydrofobowe kontekstu z leków niskocząsteczkowych.

Tak więc, interakcji z receptorami szczególnych może być z powodu różnych wiązań chemicznych, o różnych. Więc, substancje kurarepodobnykh przybliżoną siłę z holinoretseptorami dla elektrostatyczne (Ion) interakcji jest 5 kcal/mol, Ion dipol jest 2-5 kcal/mol, Dipol-dipol jest 1-3 kcal/mol, klejenie technolo- 2-5 kcal/mol, Van-der Waalsa linki — 0,5 kcal/mol, hydrofobowe linki — 0,7 kcal na CH₂-Grupa. Zmniejszając siłę połączenia, w zależności od odległości między atomami elektrostatycznych interakcji jest r^-2, Ion dipol r^-3, Dipol dipol r^-4, wiązania wodorowe — r^-4, Van-der Waalsa linki — r^-7. Tego rodzaju połączenia, które mogą być naruszone, która zapewnia Odwracalność działania substancji leczniczych. Silniejsze są kowalencyjne, które zapewniają długotrwałe i często nieodwracalne działanie substancji, np, leczenie leki alkilujące. Większość leków łączy się z receptorami odwracalne. Gdzie, zwykle, rodzaj połączenia jest złożony: To może uczestniczyć jednocześnie jonów, Dipol dipol, Van-der-vaal′sovye, hydrofobowe i innych form komunikacji, to w dużej mierze zależy od substancji komplimentarnost′û i receptora i, odpowiednio, ich stopień zbliżenia między sobą.

Siła wiązania substancji z receptorami wskazać termin «affinitet». Substancje, na te same receptory, może mieć wobec nich różnym affiniteta. Kiedy substancja ta większe powinowactwo może wypierać substancji z mniejsze powinowactwo receptora wiązania związków. Aby określić równowagę między "zajęte" receptory (DR), wolna receptory i darmowe rzeczy (D) Stała dysocjacji jest używany (k_D), wyznaczona ze wzoru:

k_D=[D]*[R]/[ DR]

Ujemny LOGARYTM K_D (PR_D) jest to wskaźnik affiniteta. Aby scharakteryzować affiniteta często używać wskaźnik pD₂, t. to jest. ujemny LOGARYTM we₅₀, (stężenie substancji, To powoduje, że efekt, komponent 50% maksymalny efekt).

Wiele wiązań chemicznych interakcji i ich nierówne siły, lub affinitet między ligandów i bioreceptorami ze względu na skomplikowane struktury substancji leczniczych, zawierające różne reaktywność rodników i z wielowymiarowych wolumetrycznych kształtów, jak również złożoność procesów interakcji, postępowania, często w kilku etapach (faz): tworzenie złożonych substancji leczniczych-receptora; wewnątrzcząsteczkowych grupowanie; dysocjacji kompleksu.

Tak więc, działanie farmakologiczne może spowodować tylko substancje z wyraźnym powinowactwo do bioreceptoru. Wyraźny efekt zależy od stężenia substancji leczniczych i całkowita liczba receptorów.

Gdzie substancje posiadają wystarczającą aktywność wewnętrzna, są one nazywane agonistów. Wewnętrznej działalności zrozumieć zdolność agonistów przyczyna efektów biologicznych poprzez zmianę konformacji receptora, t. to jest. możliwość aktywacji ligandem receptora. Było traktowane jako agonista receptorów affinity complex-traneduktoru, transformacja zewnętrznych sygnałów do wnętrza był nazywany tranedukcii. Sygnału wewnątrzkomórkowego leży u podstaw takich procesów, Jak zmniejszyć włókien mięśniowych, podział komórek, proliferacja, zróżnicowanie, itp. To jest obecnie, że wiele substancji (hormony, Bioaktywny peptidam, nukleotidam, sterydy, Bioregulâtoram molekularnej, itp.) komórka ma specyficzne receptory. W wyniku interakcji z tych związków z specyficzne receptory te tworzą posłańców wtórnych (pośredników), które powodują kaskadę reakcji biochemicznych.

Istnieje pojęcie"częściowych agonistów"-substancji leczniczych, że, poprzez wiązanie się z receptorami, nie daje maksymalny efekt. To dziwne zjawisko jest prawdopodobnie ze względu na niekompletne (w) uzależnienie od powinowactwa receptora złożonych substancji leczniczych-traneduktoru. Na Przykład, częściowym agonistą receptorów opioidowych Nalorfina aktów podobne do pełnego agonistów tych receptorów są morfiny, Mimo, że słabsze niż ostatni. W tym samym czasie, kiedy udostępnianie ich nalorfin aplikacji osłabia lub eliminuje działanie morfiny; w szczególności, eliminuje efekt tłumienia morfiny na oddechu. Izoprenalina jest agonistą prawda, i prenalterol jest częściowym agonistą receptorów beta-adrenergicznych. Zgodnie z teorią receptora, prawdziwe agonistą może wywołać reakcja Maksymalna, nawet jeśli współdziała tylko z częścią receptory.

Specyficzne receptory może mieć powiązanie tych samych lub różnych miejsc dla agonistów i antagonistów. Istnieją różne miejsca do wiązania różnych agonistów. W tym wypadku, Kiedy agonistą i antagonistą mają te same miejsca wiązania i antagonistą receptora blokowanie działania jest całkowicie wyeliminowane, gdy stężenie agonista (maksymalny efekt osiąga się przez agonisty), związek między agonistą i antagonistą zwany konkurencyjnym antagonizm. Jeśli agonistą i antagonistą wiązanie różnych, związek pomiędzy nimi jest zdefiniowany jako-konkurencyjnego antagonizmu. Aby scharakteryzować antagonistów często używany wskaźnik PA₂ (ujemny LOGARYTM stężenie molowe antagonisty, gdzie można uzyskać efekt standardowych agonistą jego stężenie należy zwiększyć o połowę).

W kontekście zmian agonistów i antagonistów całego organizmu lub inne funkcje fizjologiczne. Działanie antagonistów przez zamówienia, to, że utrudniają one wpływ na specyficzne receptory odpowiednimi naturalnych ligandów (np, M-holinoretseptorov atropina antagonistą hamuje działanie ich acetylocholiny agonistów). Zmiany, które są bezpośrednio związane z interakcji z substancjami z specyficzne receptory, oznaczenia przez określenie "podstawowy reakcji farmakologicznej, to może być początkiem szeregu reakcji, prowadzące do stymulacji lub ucisku pewnych funkcji fizjologicznych».

Zmiany w funkcji narządów lub systemów (np, Zmiana mocy i częstości akcji serca, sygnał mięśni gładkich narządów wewnętrznych, wydzielanie gruczołów, BP i inni.), spowodowane przez substancje lecznicze, wskazać, jak farmakologiczny substancji. Więc, glikozydy nasercowe podstawowych reakcji farmakologicznej jest działanie ucisku Na + transport, K-ATP-azy włókien mięśnia sercowego, który jest uważany za możliwe receptora dla glikozydy nasercowe. W związku z tym spożycie złamane K + włókien mięśniowych i włókna Na + zjazd, zwiększa zawartość Ca2 + w cytoplazmie, który wspiera współdziałanie aktyny i miozyny. Wynikiem tych zmian jest zwiększenie siły uderzeń serca, to jest główne działania farmakologicznego glikozydy nasercowe.

Długotrwałe narażenie na specyficzne receptory agonistą często towarzyszy spadek czułości. Te ostatnie mogą być połączone z zmiana receptora, zmniejszenie liczby (gęstość) lub naruszenie procesów, pobudzenie receptorów, które wynikają. Podczas gdy farmakologiczne działanie agonistów stają się mniej widoczne.

Tak więc, efekty farmakologiczne większość leków związanych z ich wpływu na istotne specyficzne receptory.

Substancji o wysokim powinowactwie do bioreceptoru i niskiej aktywności wewnętrzne są nazywane antagonistami, lub blokatorami, bo one, nie powodując zmian w budowy bioreceptora, utrudniać interakcji z nim egzogennych i endogennych ligandów agonistów. Istnieją tak zwane "wtórne lub głupi receptory, które substancje medyczne są związane, ale nie o działaniu farmakologicznym. Receptory te "głupi" najczęściej obecne w białka i osocza (ale również może znajdować się w tkankach). Połączenie z "głupi" receptorami prowadzi do zmniejszenia stężenia wolnego leku, i w ten sposób do zmniejszenia działania terapeutycznego.

Wiele nowoczesnych teorii, wyjaśnia mechanizm interakcji ligandem receptora, stan receptorów, sami, Brak proporcjonalności między liczbą zatrudnionych receptory i ostateczny reakcji, Zmiana wydajności transmisji sygnału i istnienie stoją receptory i częściowych agonistów i t. d. stanowiły podstawę przekonania na temat mechanizmu działania przedstawicieli różnych grup substancji leczniczych. Interakcje te są podzielone na interakcji z receptorem i interakcji chemicznych.

Mechanizm interakcji leków z bioreceptorom może być reprezentowany w diagramy w następujący sposób: Każdy ligand (substancji leczniczych lub substratem) wiąże się specyficzny receptor na niektóre działki. Receptory aktywowane bezpośrednio lub pośrednio regulowania przepływu jonów (1) i/lub inne procesy wewnątrzkomórkowe (skurcz mięśni lub wydzielania) lub aktywują białka guaninnukleotidsvâzyvaûŝih systemu (G-białek), co, z kolei, Zwiększa o aktywacji systemu drugi mediator enzym. W cytoplazmie działać kilka różnych pośredników drugi, Aktywowanie różnych białek docelowych, na przykład białka- kinazy. Dokonana ustawą o szczególnych podłożach mediacji i działanie farmakologiczne.

Z opisu widać, że działanie leków odbywa się według następujących mechanizmów:

• tkaniny funkcji fizjologicznych (np, kurczliwych, wydzielnicze) mogą być przedmiotem wielu receptorów, i stąd, i różnych ligandów;
• między narkotyków interakcji z receptora i tkanki lub narządu może mieć wiele punktów kontrolnych, w szczególności aktywacji receptora drugi systemów sprzedawców;
• skuteczności mechanizmów, odpowiedzialny za sekwencji bodziec reakcja, a także gęstość receptorów mogą się różnić od tkaniny tkaniny.

Efekt terapeutyczny niektórych leków, ze względu na ich bezpośredniego (nie wiąże się z receptorami szczególnych) interakcji chemicznych związków endogennych lub innych mechanizmów interakcji (osmolalność, adsorpcja). Tak dla diuretyki osmotyczne-mannitol, Mocznik-istnieje nie specyficzne receptory. Substancje te zwiększają ciśnienie osmotyczne w kanalików nerkowych, W związku z tym wchłanianie zwrotne wody jest łamane i zwiększa diurez. Z receptorami szczególnych nie obejmują działania pochłaniający substancje, tworząc leki moczopędne.

Leki zobojętniające sok żołądkowy (np, aluminium lub wodorotlenek magnezu) reagują z kwasu solnego z powstawania produktów z słabo kwaśnym. Środki chelatujące, komunikowanie się z niektórych metali, tworzą nieaktywne kompleksy chemiczne.

Jak wiedzę o strukturze receptora i mechanizm farmakodinamičeskogo możliwych interakcji leków na poziomie komórkowym stało się możliwe do świadomego tworzenia, a także wyjaśnienie, Dlaczego takie działania mogą mieć substancji leczniczych, różne, na pierwszy rzut oka, jego struktura. Przykładem tego zjawiska może służyć jako estradiolu i transizomer do dietylostilbestrolu jest syntetycznym analogiem płci żeńskiej. Ich strukturalnych cząsteczek o różnych, ale zawiera te same właściwości i wymiary funkcjonalne oksigruppy, Podobnie się i orientacji w przestrzeni, pozwalając cząsteczek tych substancji może wchodzić w interakcje z samego receptora i zapewnić podobne leki.

Sposobów, aby, Jakie leki powodują te lub inne efekty farmakologiczne, oznaczenia przez określenie "mechanizmy działania". Jest to koncepcja, uzasadniając działania substancji leczniczych na molekularnej, organy i system poziomów. Na Przykład, mechanizm działania środków antiholinesteraznah na poziomie molekularnym jest zredukowana do acetylocholinoesterazy blokady poprzez współdziałanie z centrami anionowych i èsteraznym. W tym samym czasie, wyjaśnienie mechanizmu gipotenzivnogo działania antiholinesteraznah funduszy, jako przyczyny tego efektu, bradykardia i rozszerzenie naczyń krwionośnych, t. to jest. należy wziąć pod uwagę mechanizm tego działania na poziomie narządów.

Stale prowadzone są badania nad mechanizmami działania leków, i pomysły dotyczące mechanizmu działania substancji leczniczych dla otrzymania nowych danych, można nie tylko stać się bardziej szczegółowe, ale znacznie zmienić.