Lopinawir

Gdy ATH: J05AE06

Farmakologiczne działanie

Środkiem przeciwwirusowym, Inhibitor proteazy HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV pozwala na syntezę białek wirusowych, powodując niedojrzałe i niezdolne do zakażenia.

Farmakokinetyka

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 razy mniejsza niż rytonawiru.

Gdy lopinawir osoczu około Css 98-99% To wiąże się z białkami. Lopinawir wiąże się zarówno z glikoproteiną α1 kwasu, i albuminy, ale ma większe powinowactwo do glikoproteiny α1 kwasowego.

Lopinawir przede wszystkim znacznym stopniu ulega przemianom oksydacyjnym z udziałem izoenzymu cytochromu P450 hepatocytów niemal wyłącznie pod wpływem CYP3A4. Plazmowego znajduje się nie mniej niż 13 metabolity lopinawiru utleniające. Główne metabolity, ma aktywność przeciwwirusową, jest 4-hydroksy- i 4 pary izomerów gidroksimetabolitnye.

Głównie wyświetlane w kale (neizmenennыy lopinawir – 19.8%) , mniejszość – mocz (neizmenennыy lopinawir – 2.2%).

Klirens lopinawiru spożyciu 5,98 ± 5,75 l / h.

Świadectwo

AIDS (w terapii skojarzonej z rytonawirem).

Schemat dawkowania

Osoba, w zależności od wieku pacjenta, Postać dawki i schematu.

Efekt uboczny

Działania niepożądane, obserwowano połączenia lopinawir i rytonawir.

Z układu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, dysfagia, niestrawność, bębnica, wymioty, nudności.

Od centralnego i obwodowego układu nerwowego: bezsenność, ból głowy, depresja, parestezje.

Układu sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia naczyniowe.

Metabolizm: anoreksja, utrata masy ciała.

Na części układu rozrodczego: hipogonadyzm męski, brak menstruacji, zmniejszenie libido.

Skóra i tłuszcz podskórny: lipodystrofia, wysypka na skórze.

Inny: astenia, gorączka, dreszcze, zapalenie oskrzeli, bóle mięśni.

Przeciwwskazania

Niewydolność wątroby, ciężka, jednoczesne stosowanie z astemizolem, terfenadyna, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloidy sporyszu (Włącznie. ergotamin, digidroergotamin, ergometryna, metyloergometryna), lowastatyna, simwastatyny, Hypericum perforatum, ryfampicyna, vorikonazolom; nadwrażliwość na lopinawir.

Ciąża i laktacja

Ciąża może tylko, kiedy przeznaczone są korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

W razie potrzeby, w okresie karmienia piersią należy zastosowanie decydują kwestię zakończenia karmienia piersią.

Ostrzeżenia

Uważaj na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, marskość, łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hemofilia A i B, dyslipidemia (Włącznie. hipercholesterolemia, gipertrigliceridemii), pacjentów w podeszłym wieku (starszy 65 lat).

Podczas wprowadzeniu do obrotu w pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych inhibitorami proteazy, Mamy zgłoszonych przypadków dekompensacji cukrzycy i hiperglikemii. W niektórych przypadkach trzeba było wyznaczyć insuliny lub doustnych leków (lub zwiększać dawki). Czasami rozwój cukrzycowej kwasicy ketonowej. U niektórych pacjentów hiperglikemia utrzymywały się po zniesieniu inhibitora proteazy. Raporty z tych przypadków odnotowano na zasadzie dobrowolności, Dlatego ocena częstości ich występowania i komunikacji z inhibitorami proteazy nie jest możliwe.

U pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV zwiększone ryzyko rozwoju hipertriglicerydemii, zapalenia trzustki i.

W badaniu z udziałem inhibitorów proteazy została ustalona oporności krzyżowej z różnym nasileniu. Obecnie badamy wpływ na skuteczność lopinawiru kolejnej terapii z innymi inhibitorami proteazy.

U pacjentów z hemofilią typu A i B, w leczeniu opisanych inhibitorów proteazy, przypadki krwawienia, w tym tworzenie spontanicznych krwiaków podskórnych i rozwoju hemarthrosis. Niektórzy pacjenci otrzymali dodatkowej dawki czynnika VIII. Ponad połowa przypadków, leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano. Związek przyczynowy lub Mechanizm powstawania takich niepożądanych na leczenie inhibitorami proteazy nie ustalono.

Na tle terapii antyretrowirusowej zaobserwowano redystrybucji / nagromadzenie tkanki tłuszczowej w osadzania centralnych częściach jego ciała, w tylnej strefie, Szyja, wygląd “gorʙa ʙujvola”, zmniejszenie tkanki tłuszczowej na twarzy i kończynach, powiększenie piersi i kushingoidom. Mechanizm i długoterminowe konsekwencje tych działań niepożądanych nie są znane. Ich związek z leczeniem nie jest zainstalowany.

Przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach czasu podczas leczenia należy kontrolować poziom triglicerydów i cholesterolu. W obecności zaburzeń lipidowych pokazuje odpowiednią terapię.

Pacjenci, poddawani złożonej terapii antyretrowirusowej, Włącznie. stosując kombinację lopinawiru i rytonawiru, obserwuje rozwój zespołu reaktywacji immunologicznej. Na tle odzyskania funkcji układu immunologicznego na początku terapii skojarzonej może zwiększyć objawów lub śladowe zakażenia oportunistyczne (Włącznie. Mycobacterium avium, Prątek gruźlicy, Pneumocystis carinii, Wirus cytomegalii), które mogą wymagać dodatkowych badań i leczenia.

Zwiększona ALT i AST obserwowano przy połączeniu lopinawiru / rytonawiru w wyższych dawkach w kombinacji z ryfampicyną. W okresie leczenia należy dokładnie monitorować czynność wątroby.

Znany, Wiele czynników odgrywają rolę w etiologii martwicy kości (Włącznie. GCS, nadużywanie alkoholu, Wysoki BMI, ciężka immunosupresja). W szczególności, odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i / lub długotrwałego stosowania złożonej terapii antyretrowirusowej. Dlatego u tych pacjentów należy poinformować, aby odwołać się do lekarza, jeśli ból, sztywność stawów i zaburzenia funkcji motorycznych.

Stosując lopinawir / rytonawir w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, z uwagi na większą częstotliwość pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca, choroby współistniejące i leczenie skojarzone.

Bezpieczeństwa i farmakokinetyki lopinawiru / rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy nie zostały ustalone. W zakażonych HIV dzieci w wieku 6 Miesięcy przed 12 Profil wiek niepożądanych w badaniach klinicznych, była podobna do tej u dorosłych. Zastosowanie lopinawiru / rytonawiru 1 czas / nie badano u dzieci.

Interakcje

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Jednoczesne stosowanie lopinawiru i narkotyków, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (Włącznie. blokery kanału wapniowego pochodnych dihydropirydyny, HMG-CoA reduktazy, leki immunosupresyjne i sildenafil) Może to doprowadzić do wzrostu stężenia w osoczu i zwiększenie lub przedłużenie terapeutyczne działania i skutki uboczne.

Ryzykiem znacznego wzrostu wartości AUC (≥3 razy) podczas leczenia lopinawir / rytonawir jest najwyższa, a stosowanie leków, Jest w znacznym stopniu metabolizowana przez działanie izoenzymów CYP3A i jest metabolizowany “Pierwszy przebieg” przez wątrobę.

Lopinawir / ritonawir in vivo w celu wywołania jego własnej przemiany materii, powodując wzrost biotransformacji niektórych leków, metabolizowany przez działanie izoenzymów pod wpływem izoenzymów cytochromu P450, i glyukuronirovaniya.

Lopinawir / rytonawir metaboliziruetsya pod deystviem izofermentov CYP3A. Jednoczesne stosowanie lopinawiru / rytonawiru z lekami pobudzającymi tego izoenzymu mogą zmniejszać stężenia lopinawiru i jego działanie terapeutyczne. Inne leki, hamowanie izoenzymów CYRZA, może spowodować wzrost stężenia w osoczu lopinaviru, choć zmiany te nie były obserwowane podczas stosowania ketokonazol.

W aplikacji z wykorzystaniem rytonawirem lub lopinawiru / rytonawiru w skojarzeniu z stawudyną i lamiwudyną nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki lopinawiru.

Lopinawiru / rytonawiru powoduje wzrost stężenia tenofowiru w osoczu krwi (Mechanizm jest nieznany interakcji).

W leczeniu inhibitorami proteazy, w szczególności w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, zaobserwowano wzmożoną aktywność CPK, mialgii, zapalenie mięśni, rzadko – raʙdomioliz.

U dzieci zakażonych HIV wykazały zmniejszenie stężenia lopinawiru, natomiast użycie newirapiny. Efekt newirapiny HIV dodatnich dorosłych może być podobny do tego, u dzieci, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia lopinawiru. Znaczenie kliniczne interakcje farmakokinetycznych wiadomo.

Zwiększenie dawki lopinawiru / rytonawiru do 600/150 mg 2 w połączeniu z evafirenzom prowadzi do zwiększenia stężenia lopinawiru w surowicy krwi 36% i rytonawir 56-92% w porównaniu do dawkowania lopinawiru / rytonawirem 400/100 mg 2 bez evafirenza.

Evafirenz i newirapina może wywołać aktywność izoenzymów CYP3A i, odpowiednio, Niższe stężenia innych inhibitorów proteazy.

Delawirdyna może powodować wzrost stężenia lopinawiru osocza.

Lopinawir / rytonawir może spowodować wzrost stężenia amprenawiru. Dzięki połączeniu lopinawiru / rytonawiru z amprenawiru powoduje zmniejszenie stężenia lopinawiru.

Lopinawir / ritonawir można spowodować wzrost stężenia indynawiru w osoczu krwi, przy czym AUC nie zmienia. Stosując lopinawir / rytonawirem 400/100 mg 2 mogą wymagać zmniejszenia dawki indynawiru. Lopinawir / rytonawir sleduet primenyaty 1 razy / w połączeniu z indynawirem.

Lopinawir / rytonawir może spowodować wzrost stężenia nelfinawiru i jego metabolitu M8.

Połączenie lopinawir / ritonawir nelfinawiru zmniejsza stężenie lopinawiru.

Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru / rytonawiru, rytonawirem w dawce 100 mg 2 był wzrost AUC lopinawiru 33% i Cmin w 64% w porównaniu z tym, gdy przy użyciu tylko lopinawir / rytonawirem 400/100 mg 2

Lopinawir / rytonawir może spowodować wzrost stężenia sakwinawiru. W przypadku stosowania w dawce sakwinawiru 800 mg 2 z lopinawiru / rytonawiru było zwiększenie AUC, Cmin i Cmax w porównaniu z tym w przypadku stosowania dawek sakwinawiru 1200 mg 3 Stosując lopinawir / rytonawirem 400/100 mg 2 mogą wymagać zmniejszenia dawki sakwinawiru. Zastosowanie lopinawiru / rytonawiru w skojarzeniu z sakwinawirem 1 Nie badano / czas.

Stężenia amiodaronu, beprydylu, lidokaina i chinidyna mogą być zwiększone podczas stosowania lopinawiru / rytonawiru.

Stężenia feniramina, xinidina, erytromycyna i klarytromycyna może wzrastają następuje przedłużenie i rozwinięcie działań niepożądanych układu sercowo-naczyniowego QT podczas stosowania lopinawiru / rytonawiru.

Choć korzystanie z rytonawirem / lopinaviru może zwiększać stężenia w osoczu winkrystyna i winblastyna następnie potencjalnego zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, są charakterystyczne dla tych leków.

Lopinawir / rytonawir może spowodować zmniejszenie stężenia warfaryny (Zaleca się monitorowanie INR).

Fenobarbital, fenytoina, karbamazepina indukuje izoenzymów CYP3A i może powodować zmniejszenie stężenia lopinawiru.

Stężenia ketokonazolu i itrakonazolu może być zwiększone podczas stosowania lopinawiru / rytonawiru.

Lopinawir / rytonawir może spowodować umiarkowany wzrost AUC klarytromycyny.

Przy jednoczesnym stosowaniu ryfabutyny i lopinawiru / rytonawiru do 10 Cmax i AUC dni rifabutyna (leku i aktywnego 25-O-metabolitu dezatsetilovogo) wzrost w 3.5 i 5.7 krotną.

Biorąc pod uwagę znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, gdy stosowanie ryfampicyny, możliwe pogorszenie odpowiedzi wirusologicznej i możliwości rozwoju oporności na lopinawiru / rytonawiru, Cała klasa inhibitorów proteazy lub innych leków antyretrowirusowych.

Deksametazon może powodować wzrost aktywności izoenzymów CYP3A i zmniejszenie stężenia lopinawiru.

Połączenie z lopinawiru / rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu i zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.

Surowicy stężenia felodypiny, nifedypina i nikardypina może zwiększyć podczas stosowania lopinawiru / rytonawiru.

Lopinawir / ritonawir może powodować znaczne zwiększenie stężenia w osoczu HMG-CoA reduktazy, metaboliziryuschihsya pod wpływem izoenzymów CYP3A, Taki jak lowastatyna i simwastatyny. Nie zalecamy połączenie lopinawiru / rytonawiru z statyn, że zwiększenie stężenia statyn może prowadzić do rozwoju miopatii, Włącznie. rabdomiolizy.

Metabolizm Atorwastatyna jest mniej zależna od izoenzymów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lopinawiru / rytonawiru doświadczyli wyższego Cmax i AUC atorwastatyny 4.7 i 5.9 krotną. W połączeniu z lopinawirem / rytonawirem atorwastatyny powinien być stosowany w minimalnych dawkach.

Brak dowodów na klinicznie istotnej interakcji pomiędzy lopinawiru / rytonawiru z prawastatyną znaleziono. Metabolizm prawastatyna fluwastatyna i nie jest zależny od CYP3A izoenzymu, dlatego nie powinien angażować się w lopinawiru / rytonawiru.

Stężenia cyklosporyny, takrolimus i syrolimus może zwiększyć podczas stosowania lopinawiru / rytonawiru.

Lopinawir / rytonawir jest zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu.

Ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu w osoczu, podczas gdy stosowanie lopinawiru / rytonawiru doustnych środków antykoncepcyjnych lub plaster, zawierające estrogeny, Odpowiednie inne lub dodatkowe środki antykoncepcyjne.