Imatinib

Gdy ATH:
L01XX28

Charakterystyka.

Środek przeciwnowotworowy, białko inhibitora kinazy tyrozynowej (BCR-ABL tirozinkinazы) - zaburzenia enzymów, produkowane przez chromosom Philadelphia w przewlekłej myeloid leukemia.

Imatinibu - biały lub prawie biały lub żółtawy do brązowawego białego krystalicznego proszku. Rozpuszczalne w wodnych roztworach buforowych w pH≤5,5; bardzo słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w obojętnych / alkalicznych roztworów wodnych. Rozpuszczalność w rozpuszczalnikach niewodnych, od nieskończoności do bardzo niskiej zawartości dimetylu, МЕТАНОЛЕ И ЭТАНОЛЕ; nierozpuszczalne w n-oktanol, aceton i acetonitryl. Waga molekularna 589,7.

Farmakologiczne działanie.
Przeciwnowotworowe.

Aplikacja.

Przewlekła białaczka szpikowa (blastnыy kryzys, ostrej fazy i fazę przewlekłą) kiedy nie wcześniejsze leczenie interferonem alfa.

Wiek do 18 lat (Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone).

Może być podawany kobietom w ciąży jedynie w razie, jeśli korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie są wykonywane). W przypadku ciąży lub w czasie planowanej ciąży obowiązek powiadomić pacjenta o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować podczas leczenia skuteczną antykoncepcję.

Działania Kategoria spowodować FDA - D. (Istnieją dowody na ryzyko działań niepożądanych leków na płód ludzki, uzyskane w badaniach i praktyce, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka, jeśli lek jest potrzebny w sytuacjach zagrażających życiu lub ciężka choroba, kiedy bezpieczniejsze środki nie powinny być wykorzystywane lub są nieskuteczne.)

Metanosulfonian imatinibu ma działanie teratogenne u szczurów w dawkach ≥ 100 mg / kg (w przybliżeniu równa maksymalnej dawce klinicznej 800 mg / dobę, w oparciu o obszar powierzchni ciała). Działanie teratogenne zawarte następujące: exencephaly lub mózgowa, Nieobecność / redukcja czołowych i ciemieniowych kości nieobecność. U samic szczurów w dawkach ≥45 mg / kg (o 1/2 MRDCh 800 mg / dobę, w oparciu o obszar powierzchni ciała) zaobserwowano również znaczące straty poimplantacyjnych (lub na początku resorpcji płodu, lub urodzenia martwego dziecka), Narodziny nieżywotnymi szczeniąt, wczesna śmierć młodych, w okresie 0-4 dni po urodzeniu. W dawkach powyżej 100 u wszystkich zwierząt mg / kg obserwowano utraty płodu, natomiast w dawkach <30 mg / kg (o 1/3 MRDCh 800 mg / dobę) nie zaobserwowano.

Samic i samców szczurów narażonych na dawki imatynibu mesylanu 45 mg / kg w macicy, wychodząc od 6 dnia ciąży do końca okresu laktacji. Następnie zwierzęta nie otrzymują imatynibu o 2 Miesięcy. masa ciała spadła z tych szczurów po urodzeniu, a do końca obserwacji. Chociaż zaburzeń płodności u zwierząt były obserwowane, wystąpiła utrata płodu po kopulacji z samcami i samicami.

W doświadczeniach na zwierzętach wskazują,, że mesylan imatynibu i jego metabolitów do mleka szczurów. Więc, przy podawaniu karmiących samic szczurów w dawce 100 mg / kg imatinibu i jego metabolity są szeroko wydzielane do mleka. Stężenie w mleku wynosiła około 3 razy wyższe, niż w osoczu. Ustalony, w przybliżeniu 1,5% Dawka wydzielane do mleka matki, równoważne dawki niemowlęciu, równy 30% dawka matki, w oparciu o obszar powierzchni ciała. Nieznany, stoi czy mesylan imatynibu i / lub jej metabolitów w mleku kobiet. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwość dziecko potencjalnie poważnych działań niepożądanych w przypadku kontaktu z leków w organizmie, imatinibu nie należy podawać matkom karmiącym.

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, w większości przypadków skutków ubocznych łagodnym do umiarkowanego. Jednak zniesienie Mesylan imatynibu ze względu na niekorzystne skutki, związane z odbiorem PM, Odbyła się ona w 4% Pacjenci z chorobą przewlekłą fazę, w 5% pacjentów w ostrej fazie i 5% pacjenci z kryzy blastycznej.

Najczęstsze działania niepożądane, związane z terapią imatinib, były obrzęki, nudności i wymioty, bóle mięśni i skurcz mięśni, biegunka, wysypka. obrzęk obwodowy obserwowano głównie w obszarze oczodołu i dolnych, miały one z terapią lub lekiem moczopędnym zmniejszenie dawki metanosulfonianu imatinibu. Wyrażone obrzęki obwodowe obserwowano z częstością 0,9-6%. Skutki uboczne, związanych z retencją płynów, tym wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i szybki przyrost masy ciała z lub bez obrzęku obwodowego im, Było to zależne od dawki, częściej obserwowano w badaniach kryzy blastycznej i zaostrzenia (pacjentów w tych badaniach, dawka była 600 mg / dobę), i pacjentów w podeszłym wieku. Te działania niepożądane są zazwyczaj eliminowane po zatrzymaniu PM, zakładając diuretikov. Jednak w niektórych przypadkach, te komplikacje mogą być poważne lub zagrażające życiu. Poinformowano jeden przypadek śmierci pacjenta z kryzy blastycznej i pojawienie się płynu w opłucnej, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.

Tabela poniżej przedstawia niekorzystne skutki, stwierdzono w badaniach klinicznych u pacjentów, poluchavshih imatinibu, i obserwuje ≥10% pacjentów.

Skutki uboczne, obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową

* Inne działania, związanych z retencją płynów, zawarte wysięk, wodobrzusze, obrzęk płuc, wysięk osierdziowy, obrzęk tkanki podskórnej Często (anasarca), ważone przez obrzęk, niespecyficzne zatrzymanie płynów

Hematologiczne toksyczności. cytopenia, neutropenia i trombocytopenia zaobserwowano konsekwentnie we wszystkich badaniach, z większą częstotliwością - kiedy w danym wysoki (≥750 mg) dawki (Faza I uczyć). Jednak cytopenia rozwojowe u pacjentów z CML jest również uzależniona od stopnia zaawansowania choroby. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML cytopenię obserwowano rzadziej, niż w przypadku innych pacjentów. Częstość występowania neutropenii 3-4 stopnia (3 stopień: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 stopień: liczba neutrofilów <0,5·10⁹/l) małopłytkowość i (3 stopień: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/l, 4 stopień: Ilość płytek <10·10⁹/l) była 2-3 razy większa w przełomu blastycznego oraz nasilenia porównaniu z CML w fazie przewlekłej. Mediana czasu trwania neutropenii i małopłytkowości odcinków wahała się od 2 do 3 słońce i 3 do 4 tygodni, odpowiednio. Zmniejszenie dawki, lub czasowe przerwanie leczenia doprowadziło do spadku przejawów gematotoksichnosti.

Gepatotoksichnostь. Wyraźny wzrost aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny w 3-6% przypadków zaobserwowano i jest zazwyczaj kontrolowana przez zmniejszenie dawki lub czasowego zaprzestania leczenia (Mediana czasu trwania tych epizodów miał 1 Słońce). Zabieg został odwołany ze względu na zmianę parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów. Jednak jeden zarejestrowany przypadek śmierci - jeden pacjent w ostrej fazie, podejmowanie regularnej paracetamol ze względu na gorączkę, Zmarł na ostrą niewydolność wątroby.

Działania niepożądane u dzieci. Niekorzystne skutki, obserwowano 39 dzieci, poluchavshih imatinibu, były podobne do tych, które rejestrowane u dorosłych pacjentów, z wyjątkiem bólu mięśniowo-szkieletowego, rzadziej (20,5%); również nie było obrzęki obwodowe.

Skutki uboczne w innych populacjach pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat, nie obserwowano różnic w częstości występowania i nasilenia działań niepożądanych, z wyjątkiem obrzęku, częściej obserwowano. Kobiety mają częstsze neutropenia, i obrzęki obwodowe, ból głowy, nudności, dreszcze, wymioty, wysypka, zmęczenie. Nie stwierdzono różnic rasowych, ale próba była bardzo mała.

Współpraca.

Imatinib izoenzymów zwiększa stężenie substratów CYP3A4 (w tym triazolobenzodiazepiny, dihydropirydyny CCB, Niektóre reduktazy HMG-CoA, Włącznie. simwastatyny, cyklosporyna, pimozid), CYP2C9 (warfaryna i inni.), CYP2D6, CYP3A5.

Inhibitorów Izofermenta CYP3A4 (Włącznie. ketokonazol, itrakonazol, Erytromycyna, klarytromycyna) zwiększenie stężenia w osoczu imatynibem. Wyświetlanie, U zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie imatynibu i pojedynczej dawki ketokonazolu wartości C_maks i AUC wzrosły o 26 i 40% odpowiednio. Индукторы изофермента CYP3A4 (Włącznie. fenytoina, Deksametazon, Karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital) zmniejszenie stężenia imatinibu w osoczu.

Studia in vitro widać, że imatinib hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450, CYP2D6 w tych samych stężeniach, w którym ma wpływ na aktywność CYP3A4. W związku z tym może być zwiększona ekspozycję na lek CYP2D6 podłoży lub w połączeniu z imatinibem; Badania zostały przeprowadzone specjalne, Należy zachować ostrożność.

in vitro Imatynib hamuje O, sprzęgania z kwasem glukuronowym paracetamol (k_ja= 58.5 jiM) przy poziomach leczniczych. Ogólnoustrojowe wystawienie na działanie paracetamol lub w połączeniu z imatinibem może zwiększyć; Badania zostały przeprowadzone specjalne, Należy zachować ostrożność.

Przedawkować.

Poprzedni stosowanie imatynibu w dawce powyżej 800 mg ograniczone. W przypadku przedawkowania, należy monitorować pacjenta i prowadzenie odpowiedniego leczenia objawowego.

Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy (surowość 1), Rozwój wodobrzusze i podwyższenie aktywności aminotransferaz (surowość 2), zwiększenie stężenia bilirubiny (surowość 3) u pacjentów z kryzysu mieloidnym blastnym, otrzymujących imatynib 1200 mg dla 6 dni. Terapia został tymczasowo zawieszony, a wszystkie wskaźniki te powróciły całkowicie do wartości wyjściowych w ciągu 1 Słońce. Leczenie wznowiono w dziennej dawce 400 mg, podczas ponownego podnoszenia tych parametrów odnotowano.

Jest też raport na temat rozwoju silne skurcze mięśni po zażyciu imatynibu w dawce 1600 mg / dzień dla 6 dni. Po zawieszeniu drgawek imatynib zatrzymany.

Dawkowanie i Administracji.

Wewnątrz (podczas jedzenia, z pełną szklanką wody), 1 raz dziennie.

Dorośli, Zaleca się dawkę dzienną w remisji - 400 mg, w ostrej fazy kryzysu i Blast - 600 mg. Wraz z postępem choroby, hematologiczne niewystarczający wpływ na 3 miesiącach leczenia i żadne poważne działania niepożądane mogą zwiększyć dawkę: remisja - do 600 mg / dobę, w ostrej fazie i kryzy blastycznej - up 800 mg / dobę (przez 400 mg 2 raz dziennie). Leczenie - długie, w celu osiągnięcia i utrzymania remisji klinicznej i hematologiczne.

W przypadku wystąpienia neutropenii i małopłytkowości strategii leczenia zależy od stadium choroby. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/leczenie l przestał normalizacji (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), następnie kontynuować leczenie w tym samym czasie, (400 mg / dobę); Jeśli znowu jest spadek wartości poniżej dopuszczalnych granic, podjąć leczenie na nowo po przerwie (odzyskiwania parametrów krwi) w niższej dawce - 300 mg / dobę. Blast i kryzys w fazie zaostrzenia (reżim dawkowania - 600 mg / dobę) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/leczenie l przestał. Ze względów różnicowania, spowodował niedobór krwinek, biopsje szpiku kostnego wykonano; Jeśli niedobór krwinek nie jest związana z białaczką, Dozois Reservoir imatinibu do snizhayut 400 mg; Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez następne 2 Słońce, zmniejszyć dawkę do 300 mg; jeśli przedłużony do cytopenię 4 Słońce, leczenie należy przerwać do czasu powrotu do parametrów krwi (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), a następnie wznowione w zmniejszonej dawce - 300 mg / dobę.

Jeśli którykolwiek z wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny 3 krotnie w porównaniu z górną granicą normy, aminotransferaz wątrobowych - w 5 razy w porównaniu z górną granicą normy) leczenie należy przerwać, natomiast wartości wskaźników spadają <1,5 i <2,5 odpowiednio. W tym przypadku leczenie resume, zmniejszenie dawki z 400 do 300 mg i 600 do 400 mg.

Obliczanie dawek dla dzieci odbywa się na podstawie powierzchni ciała (mg / m²). Całkowita dzienna dawka dla dzieci, które nie powinno przekraczać równoważne dawki dla dorosłych (400 i 600 mg).

Środki ostrożności.

Aplikacja jest możliwe tylko pod nadzorem lekarza onkologa lub hematolog, Posiada doświadczenie z takiego leczenia.

zatrzymanie płynów i obrzęki. Imatinib mesylan często powoduje obrzęk i zatrzymanie płynów w organizmie (cm. Skutki uboczne). W związku z tym, pacjentów należy regularnie kontrolować masę ciała i objawy / objawy retencji płynów. Z nagły przyrost masy ciała jest konieczne, aby dokładnie zbadać przyczynę i przepisać odpowiednie leczenie. Pacjenci w wieku 65 s szansa zachorowania zwiększa obrzęk, i zwiększa ryzyko opłucnej oraz wysięk osierdziowy, obrzęk płuc. wyrażone w powierzchowny obrzęk zaobserwowano 0,9% przypadków pacjentów z nowo rozpoznaną CML, poluchavshih imatinibu, i 2-6% innych dorosłych, nahodivshihsya terapie imatinib mezilatom. Obrzęk znikają w niższych dawkach i diuretyki lub eliminacji leku.

Krwawienie. W badaniach klinicznych u 0,7% Pacjenci z nowo zdiagnozowanym krwawienie obserwowano CML 3/4 surowość.

Hematologiczne toksyczności. Imatinib mesylan jest związany z rozwojem niedokrwistości, neutropenia, małopłytkowość. W trakcie terapii należy monitorować obraz krwi obwodowej co tydzień przez pierwszy miesiąc, 1 raz 2 Tydzień drugi miesiąc, a następnie co 2-3 miesiące - potem. Kiedy CML ryzyko zachorowania cytopenię zależy od stopnia zaawansowania choroby - zwiększa kryzy blastycznej i zaostrzenie.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, czasami wyrażana, obserwowano w leczeniu imatinib mesylan (cm. "Side Effects"). Aby zapobiec rozwojowi niewydolności wątroby przed leczeniem, co miesiąc lub w obecności objawów klinicznych podczas leczenia należy kontrolować czynność wątroby (aktywność transaminaz wątrobowych i fosfatazy alkalicznej, bilirubiny we krwi). U pacjentów z niewydolnością wątroby staranne monitorowanie stężenia w osoczu pokazuje, aby uniknąć toksyczności.

Toksyczność długotrwałego leczenia. To będzie docenione, że długotrwałe leczenie imatinibem mesylanu istnieje potencjalne ryzyko toksyczności, zwłaszcza wobec wątroby i nerek, i zakażenia oportunistyczne (wskutek immunosupresji), Ponieważ te efekty obserwowano u zwierząt. Więc, psy, leczonych lekami stosowanymi 2 Słońce, istnieje wyraźne uszkodzenie wątroby, jest zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych, martwica wątroby, martwicy lub przewód żółciowy rozrost. Nefrotoksyczność obserwowano u małp, leczonych lekami stosowanymi 2 Słońce; ona objawia ogniskowej mineralizacji i rozszerzenie kanalików nerkowych i zespół nerczycowy. Kilka z tych zwierząt nie było zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny. Zwiększenie częstości infekcji oportunistycznych w stałej odbiorczego imatynibu w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych. W badaniach 39 tygodni u małp otrzymujących imatinib zaostrzyć skutecznie tłumione infekcji malarii u tych zwierząt. Limfopenia zaobserwowano u zwierząt (jak ludzie).

W przypadku wystąpienia poważnych powikłań non-hematologicznych (takich jak uszkodzenia wątroby lub zatrzymanie płynów) trzeba przerwać przyjmowanie leku aż do zniknięcia tych skutków ubocznych (cm. "Dawkowanie i sposób podawania").

Imatinib może powodować podrażnienie przewodu pokarmowego, dlatego zaleca się przyjmować z jedzeniem i popijając pełną szklanką wody.