Etrawiryna

Gdy ATH: J05AG

Farmakologiczne działanie

Przeciwwirusowe (HIV) środki. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV-1. Bezpośrednio wiąże się i blokuje odwrotnej transkryptazy RNA- i DNA-zależna polimeraza DNA Aktywność, powodując zniszczenie miejsca katalityczne dla enzymów. Aktywny wobec szczepów laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 typu dzikiego w ostro zakażonych liniach komórkowych limfocytów T, Ludzkich komórkach jednojądrzastych peryferyjnych i monocyty / makrofagi w ludzką. Jest aktywny wobec wielu członków grupy M HIV-1 (podtypy, IN, Z, D, IS, F, G) i podstawowe izolatów G, dla którego 50% Efektywne stężenie waha się od 0,7 do 21,7 nM. Wykazuje wyraźne działanie przeciwwirusowe 56 (z 65) szczepy HIV-1 z jednego podstawienia aminokwasu w pozycji RT, związane z opornością na nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy, w tym najczęstsze mutacje K103N i Y181C. Podstawienia aminokwasowe, które powodują wysoką odporność na etrawiryny w hodowli komórkowej, Mutacje Y181I (13-krotnie zmiana wartości 50% stężenie skuteczne) и Y181V (17-krotnie zmiana wartości 50% stężenie skuteczne). Działanie przeciwwirusowe w hodowlach komórkowych etrawiryny przeciw 24 Szczepy HIV-1 z substytucji wielu aminokwasów kwasowych, powoduje oporność na nonnucleoside inhibitorów odwrotnej transkryptazy i / lub inhibitor proteazy, podobna do aktywności w stosunku do szczepu dzikiego HIV-1. Hodowla odporne na szczepy etrawiryny z dzikiego typu wirusa HIV-1, różnego pochodzenia i różnych podtypów, i selekcji szczepów HIV-1, odporne na nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy, Występuje przy wysokim i niskim inokulum wirusowe. Rozwój oporności na etrawiryny wymaga wielu mutacji odwrotnej transkryptazy, z których najczęściej dodaje się: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S i M2301. Najczęstszą mutacją (podczas gdy awaria wirusologiczne wynik leczenia etrawiryna) były V179F, VI791, Y181C и Y1811. Znaleziono ograniczonej oporności krzyżowej pomiędzy etrawiryny i efawirenzu 3 (z 65) zmutowanych szczepów HIV-1, mutacją, która powoduje opór, nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Inne szczepy pozycjach aminokwasowych, związane ze zmniejszoną wrażliwością na etrawirynę i efawirenzu, urozmaicony. Etrawiryna zachowuje 50% Skuteczne stężenie co najmniej 10 nm wobec 83% z 6171 izolatów klinicznych, odporne na delawirdynę, efawirenz i / lub newirapina.

Farmakokinetyka

Przygotowanie Wchłanianie (zdrowych ludzi) To nie zależy od równoczesnego spożycia ranitydyną lub omeprazol, które zwiększają pH soku żołądkowego. Stężenie w osoczu etrawiryna są podobne odbiera normalne i tłustych. W porównaniu ze stężeniem po podaniu, Koncentracja podczas przyjmowania leku przed posiłkiem, pomniejszonej o 17% i 51% - Na czczo, Punkt O. optymalnego wchłaniania leku osiągnięta w jego odbiór po posiłku. TCMax - 4 nie. Kontakt - białka 99,9% (głównie z albuminą - 99,6% i alfa 1-kwaśnej glikoproteiny - 97,66-99,02%). Etrawiryna ulega przemianom oksydacyjnym w mikrosomach wątroby pod wpływem izoenzymów CYP3A i wątroby CYP2C (mniej) następnie glukuronizację. Zmniejszenie klirensu pacjentów etrawiryny, HIV-1 i zapalenie wątroby typu B i / lub zapalenia wątroby typu C., nie ma znaczenia klinicznego. Koniec T1 / 2 - 30-40 h. Zgłoś tę wiadomość - 1,2% i jelita - 93,7% (81,2-86,4% - Bez zmian). Paul, wiek oraz łagodne do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę.

Świadectwo

HIV-1 u dorosłych, otrzymywania leków antyretrowirusowych, w tym pacjentów z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (w terapii skojarzonej).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość, ciąża, laktacja, dzieciństwo (do 18 lat). Dla LF zawierającej laktozy (dodatkowo): Nietolerancja Laktozy, niedoborem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy / galaktozy z.

Schemat dawkowania

Wewnątrz, po posiłku, w połączeniu z innymi. leki antyretrowirusowe dla 200 mg 2 razy dziennie w tym samym czasie. Maksymalna dawka dobowa - 400 mg.

W przypadku pominięcia dawki raz (nie więcej niż 6 nie), trzeba jak najszybciej podjąć tę dawkę, przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Jeśli występuje więcej niż 6 godziny po podaniu leku w czasie wymagane, Pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, ale po prostu wznowić przyjmowanie leku w zwykły sposób.

Połączenie etrawiryna z didanozyną może być używany bez konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna należy przyjmować na pusty żołądek (dla 1 godziny przed lub po 2 h po podaniu etrawiryny, który jest przyjmować po posiłku) przez 400 mg 1 raz dziennie.

Efekt uboczny

Częstotliwość: Często (więcej 1/10), często (więcej 1/100 mniej 1/10), rzadko (więcej 1/1000 mniej 1/100).

Z CCC: często - zwiększenie ciśnienia krwi; rzadko - zawał mięśnia sercowego, Migotanie przedsionków, angina, udar krwotoczny.

Od strony hematopoezy: Części - trombocytopenia, niedokrwistość.

Od układu nerwowego: często - neuropatia obwodowa, ból głowy, alarm, bezsenność; rzadko - drgawki, upadek, amnezja, drżenie, senność, parestezje, gipesteziya, nadmierna senność, zamieszanie, dezorientacja, koszmary, zaburzenia snu, nerwowość, niezwykłe sny.

Od zmysłów: rzadko - zaburzenia widzenia, zawrót głowy.

Układ oddechowy: rzadko - skurcz oskrzeli, duszności wysiłkowej.

Z układu pokarmowego: często - hastroэzofahealnыy refluks, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, bębnica, nieżyt żołądka; rzadko - zapalenie trzustki, hematemesis, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, Suchość błony śluzowej jamy ustnej, vomiturition, zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, gepatomegaliya.

Pacjenci, zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i / lub wirusem zapalenia wątroby typu C, było zwiększenie aktywności AlAT i ACT.

Z układu moczowego: często - niewydolność nerek.

Na skórę: Często - Wysypka; rzadko - obrzęk twarzy, przerost tkanki tłuszczowej, noc potu, nadmierne pocenie się, prurigo, xerosis, lipodystrofia, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, Zespół Stevensa-Johnsona.

Metabolizm: Cukrzyca często -, giperglikemiâ, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemię, hiperlipidemia, dyslipidemia; rzadko – anoreksja.

Wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności amylazy, lipazy, cholesterol całkowity, LDL, TG, Glukoza, GOLD, AKT, neutropenia.

Inny: często - Zmęczenie; rzadko - apatia, Zespół reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość, ginekomastia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: wysypka na skórze, biegunka, nudności, hipertriglycerydemię.

Najczęstszą przyczyną wycofania leku: wysypka na skórze (nasileniu łagodnym do umiarkowanego, ogólnie plamki żółtej, grudkowo-plamista lub rumieniowa), występuje w 2 tygodnie traktowania (rzadko po 4 tygodnie), i ustępują w ciągu 1-2 tygodni od kontynuowania leczenia bez konkretnego leczenia.

Umiarkowanie ciężkie działania niepożądane (nie więcej 0,5%) bыli priobretennaya lipodystrofia, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy oraz udar krwotoczny.

Rzadko (mniej 0,1%) Obserwowany zespół Stevensa-Johnsona.

Przedawkować

Leczenie: sztuczne wymioty, płukanie żołądka, Węgiel aktywowany, Terapia simptomaticheskaya.

Dializy nie prowadzi do znaczącego usuwania leku z wysoką połączeniu z białkami osocza.

Interakcje

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, i jego metabolity ulegają glukuronidacji pod wpływem enzymu uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, przyspieszenia klirensu etrawiryny, zmniejszając jego stężenie w osoczu.

Jednoczesne korzystanie z etrawiryny z inhibitorami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 spowalnia jego klirens i podwyższa stężenie w osoczu.

Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4. Równocześnie z jego stosowania leków, metabolizowane przez CYP3A4, może zmniejszyć ich stężenia w osoczu krwi i, Więc, zmniejszyć lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Etrawiryna jest słabym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 z i CYP2C19. Równocześnie z jego stosowania leków, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, może zwiększyć ich stężenia w osoczu i, Więc, poprawić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub niekorzystne.

Etrawiryna nie jest zalecany w połączeniu z innymi. nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Chociaż stosowanie dawki tenofowiru nie wymagają korekty; Należy podjąć tenofowiru 300 mg 1 raz dziennie. Abacavir, эmtricitabin, lamiwudyna, stawudyn, Zydowudyny wyświetlane głównie nerki, prawdopodobnie, Dlatego etrawiryna, która pochodzi głównie jelit, nie współdziała ze wspomnianym PM.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania atazanawiru (400 mg 1 raz dziennie) bez jednoczesnego małą dawką rytonawiru i etrawiryny (stężenia atazanawiru zmniejszona o 47%, stężenie zwiększa się etrawiryny 58%).

Nie zaleca się korzystania z obu pełną dawką rytonawiru (600 mg 2 raz dziennie) etrawiryny, tk. możliwe znaczące zmniejszenie stężenia w osoczu etrawiryny, redukując swój efekt terapeutyczny.

Przy jednoczesnym stosowaniu etrawiryny z nelfinawir wzrostem stężenia w osoczu nelfinawiru.

Jednoczesne stosowanie z fosamprenawirem może zwiększać stężenie w osoczu amprenawiru.

Nie zaleca się stosowania innych etrawiryny. Inhibitory proteazy (tym, jak sakwinawir) bez jednoczesnego małą dawką rytonawiru.

W tym samym czasie używać kombinacji / rytonawiru typranawiru (500/200 mg 2 raz dziennie) i nie zaleca etrawiryny, tk. stężenie typranawiru wzrosła o 24%, i zmniejsza się stężenie etrawiryny 82%.

Przy jednoczesnym stosowaniu etrawiryny i kombinacji fosamprenawiru / rytonawiru (700/100 mg 2 raz dziennie) może wymagać dostosowania dawki tych leków.

Etrawiryna mogą być używane jednocześnie z kombinacjami: atazanawir / rytonawir (300/100 mg 1 raz dziennie), darunawir / rytonawir (600/100 mg 2 raz dziennie), lopinawir / rytonawir (400/100 mg 2 raz dziennie), sakwinawir / rytonawir (1000/100 mg 2 raz dziennie) bez zmiany dawki.

Etrawiryna może być stosowany jednocześnie z połączeniem lopinawiru / / rytonawiru sakwinawiru (400/800-1000 / 100 mg 2 raz dziennie) bez zmiany dawki.

Przy jednoczesnym stosowaniu etrawiryny i enfuwirtydem (90 mg 2 raz dziennie) Zakłada, który nie oddziaływuje wzajemnie.

Połączenie etrawiryny i raltegrawirem (400 mg 2 raz dziennie) Może być stosowany bez modyfikacji dawki.

Przy jednoczesnym stosowaniu etrawiryny z leków antyarytmicznych (Amiodaron, beprydylu, dyzopiramid, flekainid, lidokain (JA /), meksyletyny, propafenon, chinidyna), może zmniejszyć ich stężenia. Należy zwrócić uwagę,, ewentualnie, Stężenia monitorze antyarytmicznych leku w osoczu.

Z jednoczesnym wykorzystaniem stężenia warfaryny z etrawiryny warfaryny mogą ulec zmianie, Dlatego należy sprawdzić wskaźnik międzynarodowego współczynnika znormalizowanego.

Etrawiryna nie należy stosować równocześnie z karbamazepiny, fenoʙarʙitalom, fenytoina (induktory izoenzymu CYP450 systemu), tk. Może to powodować znaczne zmniejszenie stężenia w osoczu, odpowiednio, efekt terapeutyczny.

Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu etrawiryny. Z drugiej strony, etrawiryna jest w stanie zmniejszyć stężenie ketokonazol i itrakonazol osocza, ponieważ są one także dla substratów CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Stosowanie worykonazolu w połączeniu z etrawiryny może spowodować zwiększenie stężenia obu leków w osoczu.

Azytromycyna jest wydalana przez nerki, i dlatego, widocznie, Nie oddziałują etrawiryny.

Etrawiryna zmniejsza stężenie klarytromycyny (500 mg 2 raz dziennie) osocza 53%; Jednak, Ego aktivnogo stężenia metabolitu (14-hydroksy-klarytromycyna) wzrasta o 46%. 14-gidroksiklaritromitsin słabiej działa na kompleks Mycobacterium avium, W związku z tym całkowita aktywność klarytromycyny i jego metabolitu przeciwko patogenom mogą zmieniać. Dlatego, w leczeniu zakażeń, вызванных Mycobacterium avium, pożądane jest, w użyciu, etc.. PM, np, azytromycyna.

Ryfampicyna, ryfapentyna są silnymi induktorami izoenzymów CYP450. Etrawiryna nie powinny być używane w połączeniu z ryfampicyną ryfapentyna, tk. Zmniejsza to znacznie stężenie w osoczu i etrawiryny, odpowiednio, efekt terapeutyczny.

Połączenie etrawirynę / ryfabutynę (300 mg 1 raz dziennie) Może być stosowany bez modyfikacji dawki.

Rybawiryna jest wydalany przez nerki, i dlatego, widocznie, Nie oddziałują etrawiryny.

Etrawiryna Stosowanie jednocześnie z diazepamu może zwiększać stężenie w osoczu.

Deksametazon (doustnie lub pozajelitowo) indukuje CYP3A4 izozym i może zmniejszyć stężenie w osoczu i etrawiryny, odpowiednio, efekt terapeutyczny. Deksametazon (wyjątkiem stosowania zewnętrznego) Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków alternatywnych lub w ruchu, szczególnie, gdy terapia długoterminowa.

Antykoncepcyjne estrogeny kombinowane (etynyloestradiol, noretysteron) i / lub receptory progesteronu i mogą być używane bez zmiany dawki etrawiryna.

Dziurawiec (Hypericum perforatum) Jest silnym induktorem izoenzymów CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania LS, zawierające ziele dziurawca, etrawiryny, tk. Prowadzi to do znacznego zmniejszenia jego stężenie w osoczu, odpowiednio, efekt terapeutyczny.

Jednocześnie przy etrawiryny i atorwastatyna (40 mg 1 raz dziennie) ostatniej dawki muszą być dostosowane do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego (Stężenie atorwastatyny zmniejszona o 37%, 2 stężenie zwiększa się gidroksiatorvastatina 27%).

Pravastatin, widocznie, Nie oddziałują etrawiryny.

Lovastatin, rozuwastatyny i simwastatyny są substratami CYP3A4 i równoczesne stosowanie tych leków może zmniejszyć z etrawiryny w osoczu ich koncentracji.

Fluwastatyna, rozuwastatyny i, mniej, pitawastatynę są metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 i jednoczesnego stosowania etrawiryny może zwiększać stężenia w osoczu statyn. Może być konieczne dostosowanie ich dawki.

Ranitydyna (150 mg 2 raz dziennie) Może być stosowany jednocześnie z etrawiryny bez zmiany dawki.

Przy jednoczesnym stosowaniu etrawiryny z układowymi lekami immunosupresyjnymi (cyklosporyna, sirolimus, takrolimus) Należy zwrócić uwagę, etrawiryna może zmienić jako stężenia w osoczu.

Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu (60-130 Mg na dobę) etrawiryny i wtedy nie ma potrzeby dostosowania dawki metadonu.

Przy jednoczesnym stosowaniu etrawiryny z sildenafilu, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) To może wymagać dostosowania dawki dla osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego (czarni z sildenafilu i N-desmetylowego sildenafilu spadły 57% i 41% odpowiednio).

Omeprazol (40 mg 1 raz dziennie) Może być stosowany jednocześnie z etrawiryny bez zmiany dawki.

Paroksetyna (40 mg 1 raz dziennie) Może być stosowany jednocześnie z etrawiryny bez zmiany dawki.

Etrawiryna wykazuje addytywne działanie przeciwwirusowe, w połączeniu z inhibitorami proteazy: amprenawir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinawir, nelfinavirom, ritonavirom, sachinawir i tipranawir; z nukleozydzie lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: zalcytabinę, didanozinom, stawudyn, abacavir i fumaran; nienukleozydowym inhibitory odwrotnej transkryptazy: EFV, delawirdyna i newirapina, a także w połączeniu z inhibitorem fuzji enfuwirtydu.

Etrawiryna zapewnia synergistyczne lub addytywne działania przeciwwirusowego w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy: emtricytabina, lamiwudyny i zydowudyny.

Ostrzeżenia

Leczenie powinno być traktowane przez lekarza, z odpowiednim doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Nowoczesne leki antyretrowirusowe nie jest lekarstwem i nie zapobiega przenoszeniu wirusa HIV. ludzie z krwią lub kontakt seksualny. Podczas leczenia, pacjenci muszą spełniać odpowiednie środki bezpieczeństwa.

W leczeniu etrawiryny powinna rozważyć historię, i, ewentualnie, wyniki określania wrażliwości HIV-1 do leków antyretrowirusowych. W leczeniu pacjentów z, która odbyła się w leczeniu niepowodzeniem leczenia nienukleozydowego inhibitorem odwrotnej transkryptazy i nukleozydzie lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, etrawiryna nie jest zalecany w połączeniu z tylko nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Wśród pacjentów, zakażone zarówno wirusowego zapalenia wątroby typu B i / lub zapalenia wątroby typu C., Leczenie przerwano z powodu skutków ubocznych wątroby lub dróg żółciowych. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B jest zalecane standardowej kontroli klinicznej.

Klirens nerkowy etrawiryny - mniej 1,2%, Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, Całkowity klirens leku praktycznie niezmienionej, więc nie ma potrzeby zmniejszenia dawki etrawiryny.

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe towarzyszy lipodystrofia, redukcji podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i twarzy, wzrost liczby tłuszczu w jamie brzusznej i trzewnej, przerost piersi, gromadzenie tłuszczu w dorsotservikalnoy kierunkowym (Powstawanie tłuszczowego garbu). Nie ma dowodów na związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy, jak również między lipoatrofią i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Zwiększone ryzyko lipodystrofii związane z cech indywidualnych pacjenta (zaawansowany wiek, długotrwałe leczenie przeciwretrowirusowe i związane zaburzenia metaboliczne). Badania kliniczne powinny obejmować ocenę wizualnych oznak rozmieszczenia tkanki tłuszczowej.

U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w wcześnie (w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy) Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe może nasilać objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do słabego stanu klinicznego. Może rozwoju siatkówki CMV, uogólnione i / lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc, spowodowane Pnewnocystis jiroveci. Pojawienie się objawów stanu zapalnego i wymaga natychmiastowego zbadania, Jeśli to konieczne, leczenie.

Nie zaleca się leczenie delawirdyna, pacjentów efawirenz i / lub newirapina, którzy etrawiryna było nieskuteczne z punktu widzenia wirusologicznej.