Dabigatran эteksilat

Gdy ATH:
B01AE07

Farmakologiczne działanie

Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośredni inhibitor trombiny. Dabigatran jest małą cząsteczką prolekiem, nie wykazują aktywność farmakologiczną. Po przyjęciu szybko wchłaniany i hydrolizę, katalizowane przez esterazy, przekształcony dabigatranu.

Dabigatran jest aktywny, konkurencyjny, odwracalnym inhibitorem trombiny i ma bezpośredni wpływ głównie w osoczu.

Tak jak trombiny (serinovaya proteazy) Okazuje się w kaskadzie krzepnięcia, fibrynogenu w fibrynę, hamowanie jego aktywności zapobiega tworzeniu się skrzepów krwi. Trombiny dabigatranu ingibiruet svobodnыy, fibrinsvyazыvayushtiy trombiny i vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

W badaniach in vivo i ex vivo w badaniach na zwierzętach przy użyciu różnych zakrzepicy wykazały skuteczność i działanie przeciwkrzepliwe dabigatranu po aplikacji I / O i dabigatranu po podaniu doustnym.

Ścisła korelacja pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu i nasilenia działania przeciwzakrzepowego. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe stronniczość tromboplastinovoe Wriemia (ACHTV).

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po zrobieniu profil leku farmakokinetyczne dabigatranu w osoczu krwi zdrowych ochotników, charakteryzujących się szybkim wzrostem stężenia w osoczu Cmax w ramach realizacji 0.5-2 nie.

Po osiągnięciu stężenia dabigatranu w osoczu Cmax zredukowano dwuwykładniczy, Ostateczna T1 / 2 jest o średniej 14-17 h w młodych ludzi i 12-14 godzin w podeszłym wieku. T1 / 2 nie było zależne od dawki. Wartości Cmax i AUC zmieniają się proporcjonalnie do dawki. Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu, ale zwolnił do Tmax 2 nie.

Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu jest o 6.5%.

Badania do badania wchłaniania dabigatranu nad 1-3 godzin po zabiegu wykazały zajezdni w porównaniu do zdrowych ochotników. Revealed gładką wzrost bez pojawienia się AUC w osoczu Cmax. Cmax obserwowano 6 godzin po podaniu lub 7-9 godzin po zabiegu. Należy zauważyć, Takie czynniki, Jako anestetyk, niedowłady przewodu pokarmowego, a operacja chirurgiczna, może mieć wartość w zajezdni, niezależnie od formy dawkowania leku. W innym badaniu wykazano, że powolne wchłanianie lub absorpcję opóźnienia jest zwykle obserwuje się tylko w dniu zabiegu. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatran szybko się osiągnięcia Cmax przez 2 h po podaniu.

Dystrybucja

Powolne pojemność (34-35%) Wiązanie dabigatranu białkami ludzkiego osocza, niezależnie od stężenia leku. Dabigatran jest Vd 60-70 L i większa od objętości całkowitej wody w organizmie, wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.

Metabolizm i wydalanie

Po podaniu doustnym, dabigatran jest szybko i całkowicie przekształcić do dabigatranu, Jest to forma aktywna w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest dabigatranu hydrolizy, katalizowane przez esterazy, towarzyszy temu jego konwersji do aktywnego metabolitu dabigatranu.

Gdy dabigatranu formy koniugacji 4 izomery farmakologicznie aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, z których każdy jest mniejszy niż 10% Całkowita zawartość eteksylanu osocza. Ślady innych metabolitów były tylko za pomocą bardzo czułych metod analitycznych.

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano u zdrowych ochotników (mężczyźni) Po odnokpatnogo / w znakowany radioaktywnie dabigatran. Wycofanie występowały głównie przez nerki (85%) w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem był o 6% Od dawki. Podczas 168 h po podaniu wydalania leku całkowitej radioaktywności było 88-94% Wielkość dawki stosowanej.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

U ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CC 30-50 ml / min) AUC dabigatranu po podaniu doustnym był 2.7 krotny wzrost w porównaniu z badaniem z prawidłową czynnością nerek. W niewydolności nerek, ciężkie (CC 10-30 ml / min) AUC dabigatranu i T1 / 2 wzrosty, odpowiednio, 6 i 2 krotnie, w porównaniu z pacjentami bez uszkodzenia nerek.

W porównaniu z młodzieżą, pacjentów w podeszłym wieku, a Cmax wzrosły odpowiednio AUC 40-60% i 25%. W badaniach farmakokinetycznych populacji pacjentów w podeszłym wieku do z 88 s znaleziono, które powtarzane przyjęć dabigatran zwiększył treści i ciało. Obserwowane zmiany były skorelowane ze spadkiem związane z wiekiem klirensu kreatyniny.

W 12 pacjenci z naruszeniem funkcji umiarkowane wątroby (Klasa B w skali Child-Pugh) Nie było żadnych zmian w treści dabigatranu w porównaniu do kontroli.

W badaniach farmakokinetycznych populacji, parametry farmakokinetyczne badano u pacjentów o wadze ciała 48 do 120 kg. Masa ciała ma niewielki wpływ na klirens osoczowy dabigatranu. Jej zawartość w organizmie był wyższy u pacjentów z niską masą ciała. U pacjentów o masie większej niż 120 kg obniżoną skuteczność o 20%, i masy ciała 48 kg zwiększyć około 25% w porównaniu z pacjentami o średniej masie ciała.

W badaniach klinicznych, 3 faza, nie było różnicy w skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu u mężczyzn i kobiet. U kobiet wpływ leku był on 40-50% wyższy, niż mężczyźni, Jednakże, modyfikacja dawki nie jest wymagane.

Badanie porównawcze farmakokinetykę dabigatranu w Europejczyków i Japończyków po pojedynczym i wielokrotnym podaniu leku w badanych grup etnicznych nie wykazały klinicznie istotnych zmian. Badania farmakokinetyczne u pacjentów Murzynów nie przeprowadzono.

Świadectwo

Profilaktyka zakrzepicy żylnej u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym.

Schemat dawkowania

Lek jest przepisywany w środku.

Dorosłych w zapobieganiu zakrzepicy żylnej (VT) u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym zalecana dawka jest 220 mg / raz.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek występuje zwiększone ryzyko krwawienia, Zalecana dawka wynosi 150 mg dawka.

Aby zapobiec BT po zabiegu wymiany stawu kolanowego powinien rozpocząć 1-4 godzin po operacji dozowania 110 mg następuje zwiększenie dawki do 220 mg / raz dziennie przez następne 10 dni. Jeżeli nie osiągnięto hemostazy, Leczenie powinno być opóźnione. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 220 mg dawka.

Aby zapobiec BT po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego powinien rozpocząć 1-4 godzin po operacji dozowania 110 mg następuje zwiększenie dawki do 220 mg / raz dziennie przez następne 28-35 dni. Jeżeli nie osiągnięto hemostazy, Leczenie powinno być opóźnione. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 220 mg dawka.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B i C wg Child-Pugh) lub choroba wątroby, mogą mieć wpływ na czas przeżycia, lub zwiększyć w ciągu 2 enzymów wątrobowych razy GGN zostały wyłączone z badań klinicznych. O, Zastosowanie dabigatran u tych pacjentów nie jest zalecane.

Po ON / w 85% dabigatran eliminowane przez nerki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CC 30-50 ml / min) istnieje duże ryzyko krwawienia. U tych pacjentów, należy zmniejszyć dawkę do 150 mg /

Klirens kreatyniny jest określana przez Cockcroft:

Dla mężczyzn

CC (ml / min)=(140-wiek) X waga (kg)/72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg / dL)

Dla kobiet 0.85 Wartości dla mężczyzn QC.

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CC poniżej 30 ml / min). Stosowanie dabigatranu narkotyków dabigatranu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Dializa dabigatran vыvoditsya. Badania kliniczne w tej grupie pacjentów nie było.

Doświadczenie z pacjentów w podeszłym wieku w wieku 75 rok ograniczone. Zalecana dawka wynosi 150 mg / raz. Podczas przeprowadzania badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku, które z wiekiem jest zaburzenie czynności nerek, Stwierdzono wzrost poziomu leku w organizmie. Dawka powinna być obliczona jako, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Przejście od traktowania eteksylanu dabigatranu do pozajelitowego podawania leków przeciwzakrzepowych należy przeprowadzić 24 h po ostatniej dawce dabigatranu.

Przejście z pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe ON eteksylan dabigatranu: brak danych, nie zaleca się rozpoczęcie terapii dabigatranu w skojarzeniu przed planowanym wprowadzeniem kolejnej dawki leku przeciwzakrzepowego pozajelitowego.

Efekt uboczny

W kontrolowanych badaniach klinicznych leku dla pacjentów otrzymujących 150-220 mg /, część – mniej 150 mg /, część – więcej 220 mg.

Nie może być w dowolnym miejscu krwawienia. Obszerny krwawienie jest rzadkością. Rozwój niepożądanych był podobny do reakcji w przypadku enoksaparyny.

Z układu krwiotwórczego: niedokrwistość, małopłytkowość.

Z koagulacją krwi: krwiak, krwawiących ran, krwawienie z nosa, Krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, krwawienie hemoroidów, Zespół krwotoczny skórne, gemartroz, krwiomocz.

Z układu pokarmowego: zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, giperʙiliruʙinemija.

Z badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu

Reakcje miejscowe: krwawienie z miejsca wstrzyknięcia, krwawienia z miejsca cewnika.

Komplikacje, związane z procedurami i gabinetów: krwawa wydzielina z rany, siniaki po zabiegu, krwawienie po zabiegu, posleoperatsionnaya niedokrwistość, krwiak pourazowy, krwawa wydzielina po zabiegu, krwawienie z nacięcia, drenaż po zabiegu, drenaż rany.

Częstotliwość obserwowanych działań niepożądanych podczas stosowania dabigatran nie przekroczyła zakres częstości występowania działań niepożądanych, Opracowanie używając enoksiparina sodu.

Przeciwwskazania

Ciężka niewydolność nerek (CC poniżej 30 ml / min);

Zaburzenia krwotoczne, gyemorragichyeskii diatyez, Zaburzenia hemostazy spontaniczne lub wywołane farmakologicznie;

Klinicznie znaczące krwawienie;

Zaburzenia czynności wątroby i choroby wątroby, które mogą wpływać na przeżycie;

Jednoczesne leczenie chinidyna;

Klęska narządów w wyniku klinicznie istotnego krwawienia, w tym udar krwotoczny w ciągu ostatnich 6 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia;

Wiek mniej 18 lat;

Nadwrażliwość na dabigatranu i dabigatranu lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciąża i laktacja

W badaniach na zwierzętach toksyczność reprodukcyjna został zidentyfikowany. Dane kliniczne dotyczące stosowania dabigatranu w ciąży nie jest dostępny. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży w czasie leczenia dabigatranu. W trakcie ciąży, stosowanie eteksylanu dabigatranu nie jest zalecane, z wyjątkiem, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

W przypadku dabigatran karmienia piersią należy przerwać. Dane kliniczne dotyczące stosowania leku w okresie karmienia piersią nie jest dostępny.

Zgłoszenie naruszenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B i C wg Child-Pugh) lub choroba wątroby, mogą mieć wpływ na czas przeżycia, lub zwiększyć w ciągu 2 enzymów wątrobowych razy GGN zostały wyłączone z badań klinicznych. O, Zastosowanie dabigatran u tych pacjentów nie jest zalecane.

Zgłoszenie naruszenia czynności nerek

Po ON / w 85% dabigatran eliminowane przez nerki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CC 30-50 ml / min) istnieje duże ryzyko krwawienia. U tych pacjentów, należy zmniejszyć dawkę do 150 mg /

Klirens kreatyniny może być określona za pomocą Cockcroft-Gault:

140 – wiek (w latach)) x masa ciała (kg)

Klirens kreatyniny (ml / min)

Mężczyzna 72 x kreatyniny sыvorotochnыy (mg / 100ml)

0.85 x (140 – wiek (w latach)) x masa ciała (kg)

Klirens kreatyniny (ml / min)

Kobiety 72 x kreatyniny sыvorotochnыy (mg / 100ml).

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CC poniżej 30 ml / min). Stosowanie dabigatranu narkotyków dabigatranu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Dializa dabigatran vыvoditsya. Badania kliniczne w tej grupie pacjentów nie było.

Ostrzeżenia

Niefrakcjonowanej heparyny może być wykorzystywane do utrzymywania cewnika centralnego funkcjonowania żylnej lub tętniczej.

Nie należy stosować równocześnie z lekiem eteksylanu dabigatranu niefrakcjonowaną heparynę lub jej pochodnymi, nizkokomolekulyarnye heparyn, soli sodowej fondaparynuksu, desyrudyna, leki trombolityczne, antagoniści receptora GPIIb / IIIa, Klopidogrel, tyklopidyna, dekstran, Antagoniści witaminy K sulfinpirazon i.

Połączone stosowanie eteksylanu dabigatranu w zalecany do leczenia zakrzepicy żylnej i dawkę kwasu acetylosalicylowego w dawkach 75-320 mg zwiększa ryzyko krwawienia. Dane, wykazały zwiększonego ryzyka krwawienia, związane z dabigatran dabigatranu podczas robienia zalecanej dawki, chory, uzyskać niewielką dawkę aspiryny w celu zapobiegania chorobom układu krążenia, nie. Ale, Dostępne informacje są ograniczone, to łączne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskiej dawce eteksylanu dabigatranu i konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem w celu terminowego diagnostyce krwawienia.

Obserwując (na objawy krwawienia lub niedokrwistości) powinny być wykonywane w przypadkach, tam gdzie to możliwe zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych:

Niedawny biopsji lub urazu;

stosowanie leków, zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych;

eteksylanu dabigatranu z kombinacji leków, które wpływają na procesy hemostazy lub krzepnięcia;

bakteryjne zapalenie wsierdzia.

Powołanie na krótki czas, gdy NLPZ w połączeniu z łańcuchem dabigatran analgezji po zabiegu nie zwiększa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane dotyczące podawania systemowego NLPZ T1 / 2 jest mniejsza niż 12 h wraz z dabigatranu, potwierdzają zwiększone ryzyko krwawienia jest nieobecny.

Podczas przeprowadzania badania farmakokinetyczne wykazały,, U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, Włącznie. związane z wiekiem, Zauważono zwiększenie skuteczności leku. U pacjentów z umiarkowanym zmniejszoną funkcję nerek (CC 30-50 ml / min) Zaleca się zmniejszenie dawki dziennej 150 mg / dabigatran jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CC <30 ml / min). Wraz z rozwojem ostrej niewydolności nerek, leków należy przerwać.

W przypadku urazowego punkcji lędźwiowej lub wielokrotnego i długotrwałego stosowania cewnika może zwiększać ryzyko krwawienia podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym krwiak. Pierwsza dawka dabigatranu powinna być podjęta nie wcześniej niż 2 godziny po usunięciu cewnika. Tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ewentualnego wykrycia objawów neurologicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i mechanizmów zarządzania

Nie badano wpływ dabigatranu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Przedawkować

Nie ma antidotum na dabigatranu dabigatranu lub dabigatranu.

Z użyciem dawek, niż zalecana, Prowadzi to do zwiększonego ryzyka krwawienia. W przypadku krwawienia, należy przerwać leczenie do ustalenia przyczyny krwawienia. Ze względu na główną drogę eliminacji dabigatranu przez nerki, Zaleca się, aby zapewnić odpowiednią ilość oddawanego moczu. W razie potrzeby ewentualnej hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza świeżo mrożonego.

Dializa dabigatran udalyaetsya, Doświadczenie kliniczne z tej metody, nie ma to.

Interakcje

Połączone stosowanie leków, wpływu na procesy hemostazy lub krzepnięcia, antagoniści witaminy K, w tym, może znacząco zwiększyć ryzyko krwawienia.

Dabigatran эteksilat i dabigatran nie są metaboliziruyutsya z uchastiem sistemы cytochrom P450 i vliyayut z in vitro cytochromu P450 w fermentы za osobę. W związku z tym, w połączeniu z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu interakcji nie oczekuje.

W połączeniu z interakcją atorwastatyny nie obserwuje.

W wspólnego wniosku farmakokinetykę dabigatranu i diklofenak nie zmienił, wskazuje na niewielkie oddziaływanie. Zastosowanie w krótkim czasie dla NLPZ łagodzenia bólu po operacji nie zwiększać ryzyko krwawienia.

Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem dabigatranu w połączeniu z systematycznym długoterminowym NLPZ, i dlatego wymaga starannego monitorowania pacjentów.

Farmakokinetycznych interakcji z digoksyną nie ujawnił.

W badaniach klinicznych nie wykazał efekt kombinacji pantoprazolu lub innych inhibitorów pompy protonowej i eteksylanu dabigatranu na rozwój efektów krwotocznych lub farmakologicznych.

W wspólnego wniosku z ranitydyna stopień wchłaniania dabigatranu nie ulega zmianie.

We wspólnym stosowania dabigatranu i stopy amiodaron i stopień wchłaniania tej ostatniej i tworzenia jego aktywnego metabolitu dezetilamiodarona niezmienionej. AUC i Cmax wzrosło o 60% i 50% odpowiednio. We wspólnym stosowania dabigatranu i amiodaronu jest konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu się 150 mg / Ze względu na długi T1 / 2 amiodaronu potencjalne interakcje mogą utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.

Należy zachować ostrożność, gdy dabigatran wspólny wniosek z aktywnych inhibitorów glikoproteiny P (werapamil, klarytromycyna).

Powtarzane podawanie werapamil kilku dni doprowadziła do wzrostu stężenia dabigatranu 50-60%. Ten efekt może być zmniejszona przez przypisanie co najmniej dabigatranu 2 godziny przed narkotykami werapamil.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu z chinidyny jest przeciwwskazane.

Potencjalne induktory, takie jak ryfampicyna i dziurawca wyciąg z ziela, może zmniejszyć wpływ dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania w połączeniu z takich leków dabigatranu.

W wspólnego wniosku z leków zobojętniających i środków dabigatranu, wydzielanie żołądkowe przygnębiające, zmiany dawki dabigatranu nie jest wymagane.

Nie stwierdzono żadnych interakcji dabigatranu opioidowych leków przeciwbólowych, Diuretyki, paracetamol, NLPZ (Włącznie. Inhibitory COX-2), inhibitory MMC-CoA, Surowce, obniżenie cholesterolu / triglicerydów (niezwiązane statyn), blokery receptora angiotensyny II, Inhibitory ACE, beta-blokery, blokery kanału wapniowego, prokinetiki, benzodiazepiny.