Bortezomiʙ

Gdy ATH:
L01XX32

Środek przeciwnowotworowy, inhibitorem proteasomu. Bortezomib jest zmodyfikowanym kwasem borowym. Rozpuszczalność w wodzie 3,3-3,8 mg / ml w zakresie pH 2-6,5. Waga molekularna 384,24.

Farmakologiczne działanie.
Przeciwnowotworowe.

Aplikacja.

Mnozhestvennaya szpiczaka mnogiego patsientov, po, najmniej, 2 leczenie, który obserwuje się progresji choroby po ostatnim przebiegu.

Dzieciństwo (Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone).

Może być podawany kobietom w ciąży jedynie w razie, jeśli korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie były prowadzone). Nieznany, czy bortezomib przechodzi przez łożysko. W przypadku ciąży lub w czasie planowanej ciąży obowiązek powiadomić pacjenta o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować podczas leczenia skuteczną antykoncepcję.

Działania Kategoria spowodować FDA - D. (Istnieją dowody na ryzyko działań niepożądanych leków na płód ludzki, uzyskane w badaniach i praktyce, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka, jeśli lek jest potrzebny w sytuacjach zagrażających życiu lub ciężka choroba, kiedy bezpieczniejsze środki nie powinny być wykorzystywane lub są nieskuteczne.)

Bortezomib nie wykazały teratogenne właściwości w przedklinicznych badaniach toksyczności u szczurów i królików w większych dawek (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² U szczurów i 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² króliki) przy podawaniu w okresie organogenezy. Dawki te są w przybliżeniu równe 1/2 Dawki klinicznej 1,3 mg / m² w oparciu o obszar powierzchni ciała.

U ciężarnych samic królika, otrzymujących bortezomib w okresie organogenezy w dawce 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), nie były istotne poronienie i zmniejszenie liczby żywych szczeniąt przy urodzeniu. Cubs tych miotów po urodzeniu miał również niższy wskaźnik masy ciała.

Nieznany, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego kobiet. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki i może mieć poważne negatywne skutki dla dzieci, karmione piersią, w czasie leczenia bortezomibem musi przerwać karmienie piersią.

Wyniki dwóch badań z udziałem 228 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych bortezomib w dawce 1,3 mg / m² dwa razy w tygodniu 2 tygodnie z przerwą 10-dniowego (Cykl leczenia - 21 dzień) Maksymalny okres nie więcej 8 Cykle.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były asteniczny warunki (w tym zmęczenie, ogólne osłabienie, złe samopoczucie) (65%), nudności (64%), biegunka (51%), zmniejszenie apetytu (w tym jadłowstręt) (43%), zaparcie (43%), małopłytkowość (43%), Neuropatia obwodowa (w tym peryferyjnych i pogorszenie sensorycznej neuropatii obwodowej) (37%), gorączka (36%), wymioty (36%), niedokrwistość (32%). Przynajmniej 14% pacjentów wystąpił co najmniej jeden epizod 4 toksyczność, Najczęściej wśród nich trombocytopenia (3%) i neutropenia (3%).

W poniższej tabeli przedstawiono najczęściej występujące skutki uboczne, stwierdzono w badaniach klinicznych u pacjentów, leczonych bortezomibu. Wszystkie efekty są zawarte w tabeli u pacjentów zaobserwowano ≥10%. Non-randomizowane badanie jest często niemożliwe odróżnić zdarzeń niepożądanych, związane z podawaniem leku i wpływu, z powodu choroby.

Skutki uboczne, obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych bortezomibu (N = 228)

Poważne działania niepożądane. Poważne skutki uboczne są definiowane jako zdarzenia, Niezależnie od powodu,, która spowodowała śmierć, zagrażała życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużany prąd hospitalizacji, co prowadzi do znacznego bezsilności lub w inny sposób uznane za ważne przypadek medyczny.

Podczas badania, poważne efekty uboczne zaobserwowano 113 (50%) z 228 pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były ciężkie gorączka (7%), zapalenie płuc (7%), biegunka (6%), wymioty (5%), degidratatsiya (5%), nudności (4%).

Skutki uboczne, zauważyć badaczy jako spowodowane przez biorących leki i spowodować przerwanie leczenia, Zaobserwowano w 18% pacjentów. Powód przerwania podawania leku był neuropatii obwodowych (5%), małopłytkowość (4%), biegunka (2%), zmęczenie (2%).

Nie odnotowano dwa zgony, które zostały uznane przez badaczy prawdopodobnie powiązane z badanym lekiem: jeden przypadek zatrzymania akcji serca z powodu awarii krążenia i jeden przypadek - z powodu niewydolności oddechowej.

Warunki asteniczny (zmęczenie, uogólnione osłabienie, złe samopoczucie). Obserwowano osłabienie 65% pacjentów i w zasadzie było 1 i 2 surowość. Początkowo, zmęczenie obserwowano najczęściej w czasie 1 i 2 cyklach leczenia. Astenia 3 Nasilenie zaobserwowano 18% pacjentów. Przerwało leczenie z powodu zwiększonego zmęczenia 2% pacjentów.

Efekty żołądka i jelit, obserwuje się u większości pacjentów - nudności, biegunka, zaparcie, wymioty. Efekty 3 i 4 w zaobserwowano nasilenie 21% i zidentyfikowano jako istotne w 13% pacjentów. Wymioty i biegunka były ciężkie i miały 3 nasilenie od 7%, 4 Stopień - mniej niż 1% pacjentów. Przerwaniu leczenia zaburzeń przewodu pokarmowego 5% pacjentów. Zmniejszenie apetytu (anoreksja) Zostało to zgłoszone jako zdarzenie niepożądane w 43% pacjentów (3 Nasilenie - 3%).

Małopłytkowość w leczeniu bortezomib zaobserwowano 43% pacjentów, charakteryzuje się zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi w okresie stosowania bortezomib (z 1 przez 11 dzień) i powrócił do poziomu wyjściowego w czasie przerwy (dni 12 przez 21) w każdym cyklu. Liczba płytek krwi zmniejszyła się o 40% w porównaniu z oryginalnym. Wartości były mniejsze niż liczba płytek 50 th. Komórki / ml lub mniej 10 th. Komórki / r 27 i 3% pacjentów, odpowiednio. Przerwało leczenie z powodu małopłytkowości, niezależnie od stopnia jego nasilenia 4% pacjentów.

Obwodowa neuropatia czuciowa. Neuropatia, w tym zmysłowe i pogorszenie neuropatii obwodowej, Zauważył w 37% przypadki. Neuropatia obwodowa 3 Stopień - w 14%, Nie było przypadków neuropatii 4 stopni. Początkowe objawy neuropatii lub nasilenie odnotowano przed leczeniem w cyklu. Neuropatia było przyczyną wycofania leku w 6% przypadki. Więcej niż 80% pacjentów, ankietowanych, Były objawy neuropatii obwodowej w porównaniu z początkowym stanem. Częstotliwość neuropatii 3 Stopień było 5% (2 z 41 pacjent) ludzi bez uprzedniego neuropatii. Objawy mogą poprawić lub powrót do wartości wyjściowych u niektórych pacjentów do usunięcia leku. Pełna ocena rozwoju w zależności od toksyczności tego nie uznał.

Gorączka (>38 ° C) Należy zauważyć, jako efekt uboczny z 36% Pacjenci i miał 3 nasilenie od 4% pacjentów.

Neutropenia spotyka się 26% Pacjenci i miał 3 Nasilenie się 13% przypadków i 4 Stopień - w 3%. Częstość występowania neutropenii z gorączką było <1%.

Gipotenziya (w tym raporty z hipotonią) Zauważyłem w 12% pacjentów, W większości przypadków były 1 i 2 surowość, w 4% - 3 stopni, nikt nie był niedociśnienie 4 surowość. Pacjenci, który zauważył, hipotonia ortostatyczna, Nie mieliśmy takiego wczesne badania, połowa pacjentów miał poprzedni nadciśnienie, w 1/3 - Neuropatia obwodowa. Dawki leków przeciwnadciśnieniowych można regulować pacjentów, odbieranie bortezomib. W 4% pacjentów z niedociśnieniem, w tym hipotonia, nastąpił jednocześnie omdlenia.

Poważne działania niepożądane W czasie badań klinicznych. W przybliżeniu 580 pacjenci doświadczyli poważnych działań niepożądanych (Nie opisano powyżej), uważany za potencjalnie związanych z leczeniem i stwierdził, co najmniej jednego pacjenta, bortezomib przygotowane w monoterapii lub w połączeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi. Badania te były przeprowadzone u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego i guzów sólidnymi.

Choroby krwi i układu chłonnego: wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Choroba serca: napady migotania przedsionków, trzepotanie uszu, skrobiawicę serca, zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zawał serca, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, częstoskurcz komorowy.

Choroby przewodu pokarmowego: wodobrzusze, dysfagia, fekaloma, krwotoczne zapalenie żołądka, gematemezis, pseudoileus, niedrożność Tolstogo kishechnika, niedrożność tonkogo kishechnika, probodyeniye kishki oleju, zapalenie jamy ustnej, ziemia, ostre zapalenie trzustki.

Układ dróg żółciowych: giperʙiliruʙinemija, Zakrzepica żył portalnoy.

Układ odpornościowy: reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: bakteriemia.

Uszkodzenie, zatrucie, powikłania: złamania, krwiak podtwardówkowy.

Metabolizm i Metabolizm: hipokalcemia, hiperurykemia, kaliopenia, giponatriemiya, zespół rozpadu guza.

System nerwowy: ataksja, śpiączka, zawroty głowy, dyzartria, dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, porażenie nerwów czaszkowych, drgawki typu grand mal, udar krwotoczny, zaburzenia ruchowe, kompresji rdzenia kręgowego, tranzitornaya atak ishemicheskaya.

Psychiatria: ažitaciâ, zamieszanie, psychoza, myśli samobójcze.

Nerek i dróg moczowych: kamienie nerkowe, wodonercze obustronne, skurcz pęcherza, krwiomocz, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, niewydolność nerek (ostre i przewlekłe), kłębuszkowe zapalenie nerek proliferacji.

Układ oddechowy: zespół ostrej niewydolności oddechowej, niedodma, zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, dysfagia, duszność, duszności wysiłkowej, krwawienia z nosa, krwioplucie, gipoksiya, infiltracji legkïx, wysięk w opłucnej, zapalenie płuc, Niewydolność oddechowa, niewydolność oddechowa.

Naczyniowy: zaburzenia krążenia mózgowego, Zakrzepica żył głębokich, zatorowość obwodowa, zatorowość płucna.

Współpraca.

IN in vitro Badania w mikrosomach wątroby ludzkiej jest pokazany, że bortezomib jest substratem dla izoenzymów CYP3A4 cytochromu P450, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. Stan pacjentów, odbieranie zarówno bortezomib i leki, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4, Należy starannie kontrolowane ze względu na możliwość działania toksycznego lub zmniejszenia skuteczności terapii. W trakcie badań klinicznych podano hipoglikemii oraz hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą, biorąc doustnych leków. Pacjenci, podczas stosowania bortezomibu i doustnych leków hipoglikemizujących, Może trzeba będzie monitorować poziom glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki środka hipoglikemizujące.

Bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450 - CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 iM (>11,5 ug / ml). Bortezomib mogą hamować aktywność CYP2C19 (IC₅₀= 18 pM; 6,9 ug / ml) i zwiększyć ekspozycję substancji, które są substratami dla tego enzymu. Bortezomib nie indukuje CYP3A4 i aktywność CYP1A2 w pierwotnych hodowlach ludzkich hepatocytów.

Przedawkować.

Opisujemy przypadek przedawkowania bortezomibu (przekraczając zalecanych dawek ponad 2 czasy) pacjent z sepsą, były śmiertelne.

Objawy: Ostra rozwój objawowego niedociśnienia i małopłytkowości.

Leczenie: monitorowanie hemodynamiczne, utrzymanie funkcji życiowych, Terapia simptomaticheskaya (Włącznie. Terapia infuzionnaya). Spetsificheskiy antidotum nieznane.

Dawkowanie i Administracji.

B /. Zalecana dawka 1,3 mg / m² bolus ciągu 3-5 sekund dwa razy w tygodniu 2 Słońce (w 1, 4, 8 i 11 dzień) po przerwie 10-dniowego (12-21 dni). W przypadku terapii długoterminowej 8 cykli leku można podawać w sposób tradycyjny, albo w trybie serwisowym - 1 raz na tydzień 4 Słońce (dni 1, 8, 15 i 22) po 13-dniowej przerwie (23-35 dni). Wprowadzenie pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomib powinna wynosić co najmniej 72 nie.

Środki ostrożności.

Bortezomib może być podawany wyłącznie przez lekarza, z doświadczeniem w chemioterapii nowotworów.

Neuropatia obwodowa. Jeśli masz neuropatii (cm. Skutki uboczne), głównie czuciowej (Chociaż nie było innych przypadków, Włącznie. mieszane neuropatia czuciowa-motor), leczenie wspomagające. Pacjenci z objawami poprzednich (niewrażliwość, ból lub pieczenie w dłoni lub stóp) i / lub objawy neuropatii obwodowej może zwiększyć choroby. Nie powinno być monitorowanie pacjentów wczesnego wykrywania objawów, jako pieczenie, giperesteziya, gipesteziya, parestezje, dyskomfort lub ból neuropatyczny. Kiedy nowe lub wzmocnienia istniejących objawy neuropatii mogą wymagać zmniejszenia dawki i schematu dawkowania zmiany.

Gipotenziya. Ponieważ terapia bortezomib towarzyszy rozwój hipotonia ortostatyczna (cm. Skutki uboczne), które mogą wystąpić w trakcie terapii, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, z historii epizody utraty przytomności, otrzymywania leków hipotensyjnych, jak również u pacjentów z odwodnienia podczas biegunki lub wymiotów.

Podczas korzystania bortezomib opisany rozwój lub wzmocnienie istniejących Zastoinowa niewydolność serca, które mogą predysponować do zatrzymywania płynów.

Przed i podczas każdego cyklu leczenia należy wykonywać morfologię krwi z leukocytów i płytek krwi.

Małopłytkowość Zwykle najbardziej widoczne na 11 dni cyklu, liczba płytek krwi powróciło do wartości początkowej do następnego cyklu (cm. Skutki uboczne). Przez zmniejszenie liczby płytek mniej 25 th. / ml, leczenie powinno być zawieszone, Zmniejszenie liczby płytek - utrzyma się w małych dawkach w porównaniu z dokładnym możliwego ryzyka i korzyści z terapii. Istnieją doniesienia z przewodu pokarmowego i krwotoków mózgowych, związane z małopłytkowością indukowaną bortezomibu. Do leczenia toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące kolonie, płytkowych i koncentratu krwinek czerwonych.

W zapobieganiu nudnościom i wymiotom służy środki przeciwwymiotne, w przypadku biegunki - leki przeciwbiegunkowe, do zapobiegania lub leczenia - terapii rehydratacji odwodnienie i utrzymanie równowagi wodno-elektrolitowej. W związku z tym możliwy rozwój niedrożności jelit powinien być dynamiczny obserwacji pacjentów z zaparciami.

W związku z tym możliwy rozwój hiperurykemii, związany z zespołem lizy nowotworu, W trakcie leczenia, zaleca się określenie stężenie kwasu moczowego we krwi i kreatyniny w surowicy. Do zapobiegania hiperurykemii - nadmierne picie, W razie potrzeby - allopurinol i alkalizacja moczu. W leczeniu pacjentów z amyloidozą powinien być ostrożny, tk. nieznany wpływ hamowania aktywności proteasomu w chorobach, towarzyszy wzrost zawartości białka.

Podczas pracy z produktem należy stosować się do ogólnych zasad postępowania leki cytotoksyczne.

Niektóre działania niepożądane (zmęczenie, zawroty głowy, hipotonia ortostatyczna, rozmazany obraz), mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności, wymaga wysokiej koncentracji i szybkość reakcji psychomotorycznych, więc należy być bardzo ostrożnym.