ATRIANS

Materiał aktywny: неларабин
Gdy ATH: L01BB07
CCF: Lekiem przeciwnowotworowym. Antimetaʙolit
Kody ICD-10 (świadectwo): C91.0
Gdy CSF: 22.02.02
Producent: GlaxoSmithKline Trading Company (Rosja)

FARMACEUTYCZNA FORMULARZ, SKŁAD OPAKOWANIA

Roztwór do infuzji jasny, bezbarwny, bez widocznych wtrąceń mechanicznych.

Substancje pomocnicze: chlorek sodu, kwas solny, Wodorotlenek sodu, wody d / a.

50 ml – butelki (6) – Pakuje tektury.

Farmakologiczne działanie

Lekiem przeciwnowotworowym. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Więc, гибель клетки. W badaniach in vitro wykazano, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmakokinetyka

Absorpcja

C_maks ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, niż C_maks неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_maks неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, odpowiednio.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, odpowiednio, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_maks для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_maks и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Dystrybucja

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_D. V_D в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, odpowiednio, 115 l / m² i 89.4 l / m². W Кажущийся_D ара-Г составляет 44.8 l / m² i 32.1 l / m² u dorosłych i dzieci, odpowiednio.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, Włącznie. при схеме введения “1, 3, 5 dzień”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_maks i AUC(_0-T) на третий день лечения на 50% i 30%, odpowiednio, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolizm

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Oprócz, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Odliczenie

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 jest, odpowiednio, 30 Kopalnie i 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 do 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, odpowiednio, 138 l / h / m² i 125 l / h / m² w dniu 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l / h / m² dorosłych i 10.8 l / h / m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, odpowiednio, 5.3% i 23.2% od dawki nałożone w ramach 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC poniżej 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) w 18% przypadki (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 do 195+ tydzień; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Grupa 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% przypadki (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 do 36.4 tydzień; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 z 27 pacjentów, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pacjentów (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 z 7 pacjentów, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. W 3 z nich (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Świadectwo

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Schemat dawkowania

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Do Dorosły (16 i starszych) Zalecana dawka wynosi 1500 mg / m² JA /, podczas 2 nie, в дни 1, 3 i 5 każdy 21 dzień.

Do dzieci (do 16 lat) Zalecana dawka wynosi 650 mg / m², JA /, podczas 1 nie, последовательно 5 dni (dni 1-5) każdy 21 dzień.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при Naruszenia nerek (CC poniżej 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Efekt uboczny

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 dorosłych i 84 dzieci, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, naruszenie hematopoezy, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana następująco:: Często (≥1 / 10), często (≥ 1/100, <1/10), czasami (≥1 / 1000, <1/100), rzadko (≥1 / 10 000, <1 /1000), rzadko (<1/10 000), w tym indywidualnych przypadkach.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Często – zakażenie, w tym posocznica, бактериемию, zapalenie płuc, infekcje grzybowe. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Nowotwory (доброкачественные и злокачественные, w tym torbiele i polipy): часто у взрослых – zespół rozpadu guza.

Metabolizm: Często – kaliopenia (dzieci); często – kaliopenia (dorosłych), hipokalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (dzieci), anoreksja (dorosłych), увеличение концентрации креатинина в крови.

Z układu krwiotwórczego: Często – neutropenia z gorączką (dorosłych), neutropenia, leukopenia (dzieci), małopłytkowość, niedokrwistość; często – neutropenia z gorączką (dzieci), leukopenia (dorosłych).

Układu sercowo-naczyniowego: часто у взрослых – Obniżenie ciśnienia krwi.

Układ oddechowy: очень часто у взрослых – duszność, kaszel; często – wysięk w opłucnej, свистящие хрипы

Z układu pokarmowego: очень часто у взрослых – biegunka, nudności, wymioty, zaparcie; часто у взрослых – zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, dzieci – biegunka, zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, zaparcie.

Wątroby i dróg żółciowych: очень часто у детей – zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; często – giperʙiliruʙinemija, dorosły – zwiększenie stężenia AST.

Na części układu mięśniowo: очень часто у взрослых – bóle mięśni; часто у взрослых – osłabienie mięśni, ból pleców, bóle stawów, ból w kończynach, dzieci – bóle stawów, ból w kończynach.

Z korpusu jako całości: очень часто у взрослых – obrzęk, obrzęki obwodowe, gorączka, ból, fatiguability, astenia; часто у взрослых – zaburzenia chodu, dzieci – gorączka, ból, fatiguability, astenia.

Dla części widoku: часто у взрослых – rozmazany obraz.

Od układu nerwowego: очень часто у взрослых – zawroty głowy, odczulanie, parestezje, senność, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), ból głowy, dzieci – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), ból głowy; часто у взрослых – zamieszanie, amnezja, zaburzenia smaku, нарушение контроля равновесия тела, rozmazany obraz, drgawki (включая конвульсии, stan padaczkowy, большой эпилептический приступ), ataksja, drżenie, dzieci – senność, odczulanie, parestezje, drgawki (включая конвульсии, stan padaczkowy, большой эпилептический приступ), drżenie, ataksja, zamieszanie; rzadko – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników leku.

Ciąża i laktacja

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (karmienie piersią) nie.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Ostrzeżenia

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 i starszych). Może, pacjentów 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i mechanizmów zarządzania

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, wymagające reakcji.

Przedawkować

Не существует специфического антидота.

Objawy: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Leczenie: leczenie objawowe. Hemodializa jest skuteczna.

Interakcje

30-минутная инфузия 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 Ø CYP3A4. Oprócz, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (mniej 25%) i nie zależy od stężenia. Tak więc, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Warunki zaopatrzenia aptek

Lek jest wydany na receptę.

Warunki i terminy

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Okres ważności – 3 rok.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 nie.