Saudyjska

Materiał aktywny: Leflunomide
Gdy ATH: L04AA13
CCF: Базисный противоревматический препарат
Kody ICD-10 (świadectwo): M05, M07
Gdy CSF: 05.02
Producent: Sanofi-Aventis Germany GmbH (Niemcy)

FARMACEUTYCZNA FORMULARZ, SKŁAD OPAKOWANIA

Pigułki, Powlekane biały lub prawie biały, okrągły, oznakowane “ZBN” Z jednej strony.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, skrobia kukurydziana, powidon (poliwidon K25), koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, krospovydon.

Kompozycja osłonki: gipromelloza, makrogol 8000, Dwutlenek tytanu (E171), talk.

30 PC. – plastikowe butelki (1) – Pakuje tektury.
100 PC. – plastikowe butelki (1) – Pakuje tektury.

Pigułki, Powlekane от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, Trójkątny, soczewkowy, oznakowane “ZBO” Z jednej strony.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, skrobia kukurydziana, powidon (poliwidon K25), koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, krospovydon.

Kompozycja osłonki: gipromelloza, makrogol 8000, Dwutlenek tytanu (E171), żelaza tlenek żółty (E172), talk.

30 PC. – plastikowe butelki (1) – Pakuje tektury.
100 PC. – plastikowe butelki (1) – Pakuje tektury.

Pigułki, Powlekane biały lub prawie biały, okrągły, oznakowane “ZBP” Z jednej strony.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, skrobia kukurydziana, powidon (poliwidon K25), talk, koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, krospovydon.

Kompozycja osłonki: gipromelloza, makrogol 8000, Dwutlenek tytanu (E171), talk.

3 PC. – opakowania Valium planimetryczną (1) – Pakuje tektury.

Farmakologiczne działanie

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, immunomodulujące (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, widocznie, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, w tym reumatoidalne zapalenie stawów.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 Miesięcy.

Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. C_maks метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 mg dla 3 dni. Это позволило быстро достигнуть C_SS А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 mg 25 mg. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. W dawce 20 мг/сут средняя C_SS А771726 составляла 35 ug / ml.

Metabolizm

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

Odliczenie

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 ml / h. T_1/2 – o 2 tydzień.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Pacjenci, hemodializa, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 czasy, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, tk. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 lat nie badano.

Pacjenci w podeszłym wieku (65 i starszych) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Świadectwo

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

Schemat dawkowania

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 mg na dobę przez 3 dni. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom ARTHRO рекомендуют прием в дозе от 10 do 20 mg 1 czas, dzień /; w łuszczycowe zapalenie stawów – 20 mg 1 czas, dzień /.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 Miesięcy.

Tabletki należy połykać w całości,, pić dużo płynów, niezależnie od posiłku.

Не требуется коррекции дозы для starszych pacjentów 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Efekt uboczny

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: typowy – 1-10%, nietypowe – 0.1-1%, kilka – 0.01-0.1%, bardzo rzadkie – 0.01% mniej.

Układu sercowo-naczyniowego: typowy – Umiarkowany wzrost ciśnienia krwi; kilka – znaczny wzrost ciśnienia krwi; bardzo rzadkie – zapalenie naczyń (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

Z układu pokarmowego: typowy – biegunka, nudności, wymioty, anoreksja, поражения слизистой оболочки полости рта (drozd, изъязвление губ), ból brzucha, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (szczególnie ALT), rzadziej – GGT, Fosfatazy alkalicznej, giperʙiliruʙinemija; kilka – zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza; bardzo rzadkie – ciężkie uszkodzenie wątroby (niewydolność wątroby, острый некроз печени, które mogą prowadzić do śmierci), zapalenie trzustki.

Układ oddechowy: bardzo rzadkie – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) która może być śmiertelna.

Metabolizm: typowy – utrata masy ciała, astenia; nietypowe – kaliopenia.

Od centralnego i obwodowego układu nerwowego: typowy – ból głowy, zawroty głowy, astenia, parestezje; nietypowe – zaburzenia smaku, niepokój; bardzo rzadkie – perifericheskaya neuropatia.

Na części układu mięśniowo: typowy – zapalenie ścięgien; nietypowe – zerwanie ścięgna.

Reakcje skórne: typowy – zwiększone wypadanie włosów, wyprysk, xerosis; bardzo rzadkie – rumień wielopostaciowy.

Reakcje alergiczne: typowy – легкие аллергические реакции, wysypka (Włącznie. plamki-grudkowa), świąd; nietypowe – pokrzywka; bardzo rzadkie – Zespół Stevensa-Johnsona, Zespół Lyella.

Z układu krwiotwórczego: typowy – leukopenia (leukocyty >2000/l); nietypowe – niedokrwistość, małopłytkowość (płytki krwi <100 000/l); kilka – eozinofilija, leukopenia (leukocyty <2000/l), pancytopenia; bardzo rzadkie – agranulocytoza. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Inny: bardzo rzadkie – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (katar, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Przeciwwskazania

-wątroba;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (Włącznie. AIDS);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, leukopenia, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

- Ciężka, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (Włącznie. zespół nerczycowy);

- Ciąża;

- Karmienie piersią (karmienie piersią);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 mg / l. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

Mężczyzna, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 lat, tk. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

Ciąża i laktacja

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 ug / l). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

Kobiety, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить procedura “отмывания” produkt, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 razy / dobę przez 11 dni lub 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 razy / dobę przez 11 dni).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 razy w odstępach 14 dni. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 ug / l, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 Miesięcy.

Należy wziąć pod uwagę,, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 rok.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Badania na zwierzętach wykazały, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Ostrzeżenia

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (z 1 do 4 tydzień), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 razy / dobę przez 11 dni lub 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 razy / dobę przez 11 dni). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (Stevens-Johnson syndrome albo zespół Lyella) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

Niepotrzebnie. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, Zakłada, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 miesięcy terapii. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, każdy 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 raz 6-8 tydzień. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 mg 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 czasy, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, każdy 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 tydzień. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (chlorochina, гидроксихлорохин, препараты золота, D-penicylamina, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) niezalecane, tk. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (np, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® pacjentów, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Reakcje skórne

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Powikłania infekcyjne

Znany, że leki, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, zwykle, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Ciśnienie krwi

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 mg 3 razy / dobę przez 11 dni lub 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 razy / dobę przez 11 dni.

Przedawkować

Objawy: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, ból brzucha, leukopenia, niedokrwistość, повышение показателей функционального состояния печени.

Leczenie: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Cholestyramina, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 mg 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% przez 24 ч и на 49-65% przez 48 nie.

Wyświetlanie, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 g każda 6 godzin w ciągu dnia) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% przez 24 ч и на 48% przez 48 nie.

Возможно повторение процедуры “отмывания” Wskazania kliniczne.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

Interakcje

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 mg / dobę) и метотрексатом (10-25 mg na tydzień).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Uważa się, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

Enzymy, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, nieznany. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_maks А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Badania in vitro wykazały,, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® inne leki, метаболизирующимися CYP2C9 (fenytoina, warfaryna, tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

Badanie, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, zawierający 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-penicylamina, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Niepotrzebnie. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (skarpa- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (np, metotreksatom) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Szczepienia

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Niemniej jednak, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

Warunki zaopatrzenia aptek

Lek jest wydany na receptę.

Warunki i terminy

Lek może być przechowywany w temperaturze nie wyższej niż 25 ° C. Okres ważności – 3 rok.