TAJVERB

Aktivt material: Лапатиниб
Når ATH: L01XE07
CCF: Kreft narkotika. Proteintyrosinkinasehemmer
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): C50
Når CSF: 22.06
Produsent: GlaxoSmithKline Trading Company (Russland)

Doseringsform, sammensetning og emballasje

Piller, Film-belagt gul farge, oval, lenticular, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Stoffene: mikrokrystallinsk cellulose, povidon K30, Natriumkarboksymetylstivelse (Type A), magnesiumstearat.

Sammensetningen av beleggfilmen: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Titandioksid, rødt jernoksid (E172), jernoksid gul (E172), makrogol 400, polysorbat 80).

10 PC. – blemmer (7) – pakker papp (2) – упаковка.

Farmakologiske virkning

Kreft narkotika. Обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

In vitro studier har vist, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Også, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, samt preparater, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Klinisk effekt og sikkerhet

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Resultatene av studien viste, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 til 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 Nei (range 0-1.5 Nei). FRA_makh Den nådde ca. 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^maks в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC øker 3 og 4 ganger, C_maks ca 2.5 og 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, henholdsvis.

Distribusjon

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (mer enn 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolisme

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6.

Hos friske frivillige, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) dose 200 mg 2 ganger / dag, under 7 dager, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 ganger, T_1/2 – i 1.7 ganger.

Hos friske frivillige, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) dose 100 mg 2 ganger / dag, under 3 дней и 200 mg 2 ganger / dag for 17 dager, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Fradrag

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Den likevektstilstand er oppnådd etter 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 Nei.

В основном выводится кишечником – gjennomsnitt 27% i uendret form, mindre 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=8) и тяжелых (>9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=4) nedsatt leverfunksjon. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% og 85% henholdsvis.

Vitnesbyrd

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-reseptorer, в составе сочетанной терапии с капецитабином, pasienter, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Doseringsregime

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, med erfaring i bruken av anticancer legemidler. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 tab.)/d, enslig, daglig. Лапатиниб принимают за 1 timer før eller etter 1 h postprandial.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, dvs.. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, burde ikke.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, i 2 opptak (hver 12 Nei), ежедневно с 1-го по 14-й дни, hver 21 dag. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min etter måltid.

Opplevelse av stoffet i barn Nei

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (eldre pasienter).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det krever ikke korreksjon doseringsregime.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Behandling av lapatinib bør avbrytes dersom symptombedring venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon til 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute), eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 mg / dag) og bare hvis nivået av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon er innenfor akseptable normale grenser.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / dag, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / dag.

Bivirkning

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Forekomsten av bivirkninger er klassifisert som følger:: Ofte (≥1 / 10), ofte (≥1 / 100, <1/10), noen ganger (≥1 / 1000, <1/100), sjelden (≥1 / 10 000, <1/1000), sjelden (<1/10 000), inkludert enkeltsaker.

Монотерапия лапатинибом

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – anoreksi, diaré (которая может приводить к дегидратации), kvalme, oppkast; noen ganger – giperʙiliruʙinemija, повышение уровня АЛТ, IS, Alkalisk fosfatase.

Kardiovaskulære systemet: ofte – redusert venstre ventrikkelutkastfraksjon (90% – symptomatisk). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% pasienter (dyspné, hjertefeil, hjertebank).

Åndedrettssystemet: noen ganger – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Hudreaksjoner: Ofte – utslett (inkludert akne).

Fra kroppen som en helhet: Ofte – svakhet.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – dyspepsi.

Hudreaksjoner: Ofte – xerosis.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – stomatitt, forstoppelse, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Hudreaksjoner: Ofte – ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Fra kroppen som en helhet: Ofte – mukozit.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: Ofte – боли в спине и конечностях.

CNS: Ofte – søvnløshet; ofte – hodepine.

Kontra

- Graviditet;

- Amming (amming);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

FRA forsiktighet må angi produkt i USA, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Graviditet og amming

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Kvinner i fertil alder должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, og, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Når det brukes i doser, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Unknown, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Forsiktighetsregler

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, med erfaring fra kjemoterapi.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 grad eller mer, eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 ukers behandling, vanligvis, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Likevel, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Overdose

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Symptomer: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Behandling: simptomaticheskaya terapi. Hemodialyse er ikke effektivt. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Legemiddelinteraksjoner

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (f.eks, ketokonazol, itrakonazol, grapefruktjuice) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg / dag, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Men, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (f.eks, rifampicin, Karbamazepin, fenytoin) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / dag til 4500 mg / dag. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (f.eks, digoksina), BCRP (f.eks, топотекана) и ОАТР1В1 (f.eks, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Betingelser for tilførsel av apotek

Stoffet er utgitt under resept.

Betingelser og vilkår

Stoffet skal oppbevares utilgjengelig for barn på eller over 30 ° C. Holdbarhet – 2 år.