TAJVERB

Aktivt material: Lapatinib
Når ATH: L01XE07
CCF: Kreft narkotika. Proteintyrosinkinasehemmer
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): C50
Når CSF: 22.06
Produsent: GlaxoSmithKline Trading Company (Russland)

Doseringsform, sammensetning og emballasje

Piller, Film-belagt gul farge, oval, lenticular, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Stoffene: mikrokrystallinsk cellulose, povidon K30, Natriumkarboksymetylstivelse (Type A), magnesiumstearat.

Sammensetningen av beleggfilmen: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Titandioksid, rødt jernoksid (E172), jernoksid gul (E172), makrogol 400, polysorbat 80).

10 PC. – blemmer (7) – pakker papp (2) – упаковка.

Farmakologiske virkning

Kreft narkotika. Обратимый, selektiv intracellulær tyrosinkinasehemmer, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 og human epidermal vekstfaktorreseptor – HER2+/neu/ErbB2+). Skiller seg fra andre raskt reversible tyrosinkinasehemmere ved langsommere dissosiasjon fra ErbB1- og ErbB2-reseptorer (periode med dissosiasjon 50% ligand fra ligand-reseptorkomplekset er ca 300 m).

I tillegg til sin egen in vitro-aktivitet ble det vist additiv aktivitet av lapatinib og 5-fluorouracil (aktiv metabolitt av kapecitabin) når det brukes i kombinasjon på fire tumorcellelinjer. Den hemmende effekten ble vurdert på trastuzumab-behandlede celler. Lapatinib viste signifikant aktivitet i udødeliggjorte tumorcellelinjer i media, som inneholder trastuzumab, som viser at det ikke er kryssresistens mellom de to HER2+/neu/ErbB2+-liganden.

In vitro studier har vist, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Også, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, samt preparater, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Klinisk effekt og sikkerhet

Ifølge forskningsresultater er lapatinib et aktivt medikament, når det er foreskrevet som monoterapi til pasienter med metastatisk brystkreft. Resultatene av studien viste, at kombinert bruk av lapatinib med kapecitabin i behandling av pasienter med ErbB2-positiv avansert brystkreft øker tiden til progresjon og reduserer risikoen for sykdomsprogresjon pålitelig og betydelig..

Det var en trend mot forbedret overlevelse, og redusere risikoen for død.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Absorpsjon etter oral administrering er ufullstendig og variabel. Variabilitetskoeffisienten AUC er omtrent fra 50 til 100%. Bestemmes i den systemiske sirkulasjonen i gjennomsnitt etter 0.25 Nei (range 0-1.5 Nei). FRA_makh Den nådde ca. 4 h tar deretter lapatinib.

C_ss^maks в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 mg er i gjennomsnitt 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) μg × t/ml.

Biotilgjengelighet av lapatinib avhenger av matinntak. Systemisk eksponering av lapatinib øker når stoffet tas sammen med mat.. AUC øker 3 og 4 ganger, C_maks ca 2.5 og 3 ganger høyere når det tas sammen med et måltid med lavt eller høyt fettinnhold, henholdsvis.

Distribusjon

Lapatinib er sterkt bundet (mer enn 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolisme

Lapatinib metaboliseres i stor grad, hovedsakelig via CYP3A4 og CYP3A5, i mindre grad med CYP2C19 og CYP2C8 med dannelse av forskjellige oksiderte metabolitter.

In vitro hemmer lapatinib CYP3A og CYP2C8 ved klinisk relevante konsentrasjoner. Lapatinib hemmer litt følgende mikrosomale leverenzymer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6.

Hos friske frivillige, получающих кетоконазол (CYP3A4-hemmer) dose 200 mg 2 ganger / dag, under 7 dager, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 ganger, T_1/2 – i 1.7 ganger.

Hos friske frivillige, получающих карбамазепин (CYP3A4-induktor) dose 100 mg 2 ganger / dag, under 3 дней и 200 mg 2 ganger / dag for 17 dager, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Fradrag

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Den likevektstilstand er oppnådd etter 6-7 dager med innleggelse, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 Nei.

Utskilles hovedsakelig gjennom tarmen – gjennomsnitt 27% i uendret form, mindre 2% dosen som tas skilles ut av nyrene uendret og i form av metabolitter.

Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner

Nedsatt nyrefunksjon vil neppe påvirke farmakokinetikken til lapatinib..

Farmakokinetikken til lapatinib har blitt studert i moderat grad (7-9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=8) og tung (>9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=4) nedsatt leverfunksjon. AUC for lapatinib etter en enkelt dose 100 mg øker med 56% og 85% henholdsvis.

Vitnesbyrd

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-reseptorer, som en del av kombinasjonsbehandling med capecitabin, pasienter, tidligere mottatt terapi, inkludert trastuzumab.

Doseringsregime

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, med erfaring i bruken av anticancer legemidler. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 tab.)/d, enslig, daglig. Lapatinib tas for 1 timer før eller etter 1 h postprandial.

Glemte doser av lapatinib er ikke tatt opp, dvs.. ta glemte doser, redusere intervallene mellom dosene, burde ikke.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, i 2 opptak (hver 12 Nei), ежедневно с 1-го по 14-й дни, hver 21 dag. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min etter måltid.

Opplevelse av stoffet i barn Nei

Ingen forskjeller i effektivitet notert, tolerabilitet og sikkerhet for lapatinib avhengig av alder (eldre pasienter).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det krever ikke korreksjon doseringsregime.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Behandling av lapatinib bør avbrytes dersom symptombedring venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon til 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute), eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 mg / dag) og bare hvis nivået av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon er innenfor akseptable normale grenser.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Behandling med lapatinib bør seponeres dersom lungesymptomer som tyder på interstitiell lungesykdom/pneumonitt utvikles. 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / dag, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / dag.

Bivirkning

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Forekomsten av bivirkninger er klassifisert som følger:: Ofte (≥1 / 10), ofte (≥1 / 100, <1/10), noen ganger (≥1 / 1000, <1/100), sjelden (≥1 / 10 000, <1/1000), sjelden (<1/10 000), inkludert enkeltsaker.

Lapatinib monoterapi

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – anoreksi, diaré (som kan føre til dehydrering), kvalme, oppkast; noen ganger – giperʙiliruʙinemija, økte ALT-nivåer, IS, Alkalisk fosfatase.

Kardiovaskulære systemet: ofte – redusert venstre ventrikkelutkastfraksjon (90% – symptomatisk). Løste seg spontant 60% pasienter etter medikamentabstinens. En symptomatisk reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ble observert i 0.1% pasienter (dyspné, hjertefeil, hjertebank).

Åndedrettssystemet: noen ganger – interstitiell lungeprosess/pneumonitt.

Hudreaksjoner: Ofte – utslett (inkludert akne).

Fra kroppen som en helhet: Ofte – svakhet.

Lapatinib i kombinasjon med capecitabin

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – dyspepsi.

Hudreaksjoner: Ofte – xerosis.

Observert med tilsvarende hyppighet i lapatinib-gruppen + capecitabin og i capecitabingruppen

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – stomatitt, forstoppelse, smerter i mageområdet, giperʙiliruʙinemija.

Hudreaksjoner: Ofte – palmoplantar erytrodysestesi.

Fra kroppen som en helhet: Ofte – mukozit.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: Ofte – smerter i rygg og lemmer.

CNS: Ofte – søvnløshet; ofte – hodepine.

Kontra

- Graviditet;

- Amming (amming);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

FRA forsiktighet må angi produkt i USA, som kan føre til venstre ventrikkelsvikt, moderat til alvorlig leverdysfunksjon (7 og flere poeng på Child-Pugh-skalaen).

Graviditet og amming

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Kvinner i fertil alder должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, og, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Når det brukes i doser, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Unknown, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Forsiktighetsregler

Behandling med lapatinib bør kun utføres under tilsyn av en spesialist., med erfaring fra kjemoterapi.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 grad eller mer, eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Vedvarende reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon over 9 ukers behandling, vanligvis, begrenser varigheten av behandlingen.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, som indikerer utvikling av interstitiell lungeprosess/pneumonitt.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. Alvorlig diaré kan kreve elektrolytter og væsker for å forhindre dehydrering. (oralt eller intravenøst), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, deretter månedlig, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Det er kjente tilfeller av levertoksisitet ved foreskrevet tyrosinkinasehemmere.

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer

Virkningsmekanismen til lapatinib antyder ingen effekt på konsentrasjonsevnen. Likevel, pasientens generelle kliniske tilstand og mulig utvikling av bivirkninger bør tas i betraktning ved vurdering av evnen til å kjøre bil og betjene maskiner., krever rask reaksjon.

Overdose

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, redusere intervallene mellom dosene.

Symptomer: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Behandling: simptomaticheskaya terapi. Hemodialyse er ikke effektivt. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Legemiddelinteraksjoner

CYP3A-hemmere eller -induktorer kan påvirke farmakokinetikken til lapatinib. Ved samtidig bruk av lapatinib og kjente CYP3A-hemmere (f.eks, ketokonazol, itrakonazol, grapefruktjuice) Forsiktighet bør utvises og pasientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger bør overvåkes nøye.. Hvis det er nødvendig å foreskrive en sterk CYP3A4-hemmer samtidig til en pasient, reduser dosen av lapatinib til 500 mg / dag, regnet slik, å justere lapatinib AUC til, hensiktsmessig bruk av lapatinib uten inhibitorer. Men, Det er for tiden ingen kliniske data på bruk av lapatinib ved denne dosejusteringen hos pasienter, mottar en sterk CYP3A4-hemmer. Etter seponering av en sterk hemmer, først etter at den er fjernet fra kroppen, etter ca 1 uke, bør dosen av lapatinib økes igjen til anbefalt.

Ved samtidig bruk av lapatinib og kjente CYP3A4-induktorer (f.eks, rifampicin, Karbamazepin, fenytoin) og det er nødvendig å utvise forsiktighet og nøye overvåke pasientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, gradvis øke den fra 1250 mg / dag til 4500 mg / dag. Эта доза рассчитывается так, å justere lapatinib AUC til, tilsvarende bruk av lapatinib uten induktorer. Imidlertid er det foreløpig ingen kliniske data om bruk av lapatinib hos pasienter, mottar en sterk CYP3A4-induktor. Etter å ha kansellert en sterk induktor, først etter ca 2 uker, bør dosen av lapatinib reduseres igjen til anbefalt.

Lapatinib hemmer CYP3A4 og CYP2C8 in vitro ved klinisk relevante konsentrasjoner. Forsiktighet er nødvendig ved samtidig administrering av lapatinib og legemidler med en smal terapeutisk indeks, som substrater for disse enzymene. Lapatinib er et substrat for transportproteinene glykoprotein P og BCRP. Hemmere og induktorer av disse proteinene kan endre virkningen og/eller distribusjonen av lapatinib.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (f.eks, digoksina), BCRP (f.eks, topotecana) og OATR1B1 (f.eks, rosuvastatin).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Betingelser for tilførsel av apotek

Stoffet er utgitt under resept.

Betingelser og vilkår

Stoffet skal oppbevares utilgjengelig for barn på eller over 30 ° C. Holdbarhet – 2 år.