Lapatinib

Når ATH:
L01XE07

Farmakologiske virkning

Den antitumormiddel, reversible, selektiv intracellulær tyrosinkinasehemmer. Bindes til epidermale vekstfaktorreseptorer (epidermal vekstfaktorreseptor – EGFR/ErbB1 og human epidermal vekstfaktorreseptor – HER2+/neu/ErbB2+). Skiller seg fra andre raskt reversible tyrosinkinasehemmere ved langsommere dissosiasjon fra ErbB1- og ErbB2-reseptorer (periode med dissosiasjon 50% ligand fra ligand-reseptorkomplekset er ca 300 m).

I tillegg til sin egen in vitro-aktivitet ble det vist additiv aktivitet av lapatinib og 5-fluorouracil (aktiv metabolitt av kapecitabin) når det brukes i kombinasjon på fire tumorcellelinjer. Den hemmende effekten ble vurdert på trastuzumab-behandlede celler. Lapatinib viste signifikant aktivitet i udødeliggjorte tumorcellelinjer i media, som inneholder trastuzumab, som viser at det ikke er kryssresistens mellom de to HER2+/neu/ErbB2+-liganden.

Ifølge forskningsresultater er lapatinib et aktivt medikament, når det er foreskrevet som monoterapi til pasienter med metastatisk brystkreft. Resultatene av studien viste, at kombinert bruk av lapatinib med kapecitabin i behandling av pasienter med ErbB2-positiv avansert brystkreft øker tiden til progresjon og reduserer risikoen for sykdomsprogresjon pålitelig og betydelig..

Det var en trend mot forbedret overlevelse, og redusere risikoen for død.

Farmakokinetikk

Absorpsjon etter oral administrering er ufullstendig og variabel. Variabilitetskoeffisienten AUC er omtrent fra 50 til 100%. Bestemmes i den systemiske sirkulasjonen i gjennomsnitt etter 0.25 Nei (range 0-1.5 Nei). Cmax nås på ca 4 h tar deretter lapatinib.

Cssmax ved steady state når det tas daglig i en dose 1250 mg er i gjennomsnitt 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) μg × t/ml.

Biotilgjengelighet av lapatinib avhenger av matinntak. Systemisk eksponering av lapatinib øker når stoffet tas sammen med mat.. AUC øker 3 og 4 ganger, Cmax ca. 2.5 og 3 ganger høyere når det tas sammen med et måltid med lavt eller høyt fettinnhold, henholdsvis.

Lapatinib er sterkt bundet (mer enn 99%) med albumin og surt alfa1-glykoprotein i blodplasma.

Lapatinib metaboliseres i stor grad, hovedsakelig via CYP3A4 og CYP3A5, i mindre grad med CYP2C19 og CYP2C8 med dannelse av forskjellige oksiderte metabolitter.

In vitro hemmer lapatinib CYP3A og CYP2C8 ved klinisk relevante konsentrasjoner. Lapatinib hemmer litt følgende mikrosomale leverenzymer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6.

T1/2 øker doseavhengig når du tar enkeltdoser. Den likevektstilstand er oppnådd etter 6-7 dager med innleggelse, T1/2 i likevekt er 24 Nei.

Utskilles hovedsakelig gjennom tarmen – gjennomsnitt 27% i uendret form, mindre 2% dosen som tas skilles ut av nyrene uendret og i form av metabolitter.

Nedsatt nyrefunksjon vil neppe påvirke farmakokinetikken til lapatinib..

Farmakokinetikken til lapatinib har blitt studert i moderat grad (7-9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=8) og tung (>9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=4) nedsatt leverfunksjon. AUC for lapatinib etter en enkelt dose 100 mg øker med 56% og 85% henholdsvis.

Vitnesbyrd

Avansert og/eller metastatisk brystkreft med ErbB2+ overekspresjon(HER2+)-reseptorer, som en del av kombinasjonsbehandling med capecitabin, pasienter, tidligere mottatt terapi, inkludert trastuzumab.

Doseringsregime

Lapatinib brukes i kombinasjon med kapecitabin.

Den anbefalte dosen av lapatinib er 1250 mg 1 gang /, daglig. Lapatinib tas for 1 timer før eller etter 1 h postprandial.

Glemte doser av lapatinib er ikke tatt opp, dvs.. ta glemte doser, redusere intervallene mellom dosene, burde ikke.

Samtidig brukes capecitabin i henhold til et spesielt regime..

Behandling av lapatinib bør avbrytes dersom symptombedring venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon til 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute), eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 mg /) og bare hvis nivået av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon er innenfor akseptable normale grenser.

Behandling med lapatinib bør seponeres dersom lungesymptomer som tyder på interstitiell lungesykdom/pneumonitt utvikles. 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute).

Beslutningen om å avbryte bruken eller endre dosen av lapatinib kan tas, når nivået for utvikling av toksiske effekter tilsvarer 2 grad eller mer i henhold til klassifiseringen av uønskede hendelser til National Cancer Institute. Med en nedgang i nivået av toksiske effekter redusert til 1 grader eller mindre, kan behandlingen gjenopptas med en dose 1250 mg/ Hvis toksiske effekter oppstår igjen, bør dosen av lapatinib reduseres til 1000 mg /

Bivirkning

Lapatinib monoterapi

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – anoreksi, diaré (som kan føre til dehydrering), kvalme, oppkast; noen ganger – giperʙiliruʙinemija, økte ALT-nivåer, IS, Alkalisk fosfatase.

Kardiovaskulære systemet: ofte – redusert venstre ventrikkelutkastfraksjon (90% – symptomatisk). Løste seg spontant 60% pasienter etter medikamentabstinens. En symptomatisk reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ble observert i 0.1% pasienter (dyspné, hjertefeil, hjertebank).

Åndedrettssystemet: noen ganger – interstitiell lungeprosess/pneumonitt.

Hudreaksjoner: Ofte – utslett (inkludert akne).

Fra kroppen som en helhet: Ofte – svakhet.

Lapatinib i kombinasjon med capecitabin

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – dyspepsi.

Hudreaksjoner: Ofte – xerosis.

Observert med tilsvarende hyppighet i lapatinib-gruppen + capecitabin og i capecitabingruppen

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – stomatitt, forstoppelse, smerter i mageområdet, giperʙiliruʙinemija.

Hudreaksjoner: Ofte – palmoplantar erytrodysestesi.

Fra kroppen som en helhet: Ofte – mukozit.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: Ofte – smerter i rygg og lemmer.

CNS: Ofte – søvnløshet; ofte – hodepine.

Kontra

Graviditet, amming (amming), overfølsomhet overfor lapatinib.

Forsiktighetsregler

Behandling med lapatinib bør kun utføres under tilsyn av en spesialist., med erfaring fra kjemoterapi.

Brukes med forsiktighet under forhold, som kan føre til venstre ventrikkelsvikt, moderat til alvorlig leverdysfunksjon (7 og flere poeng på Child-Pugh-skalaen).

Informasjon om eksisterende kontraindikasjoner og sikkerheten til kapecitabin bør tas i betraktning når det brukes i kombinasjon med lapatinib..

Før du starter behandlingen, er det nødvendig å vurdere nivået av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon. Under behandling bør nivået av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon overvåkes., for å forhindre at denne indikatoren faller under akseptable verdier. Behandling med lapatinib bør seponeres dersom ejeksjonsfraksjonen synker til 3 grad eller mer, eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 mg/ og kun hvis nivået av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon er innenfor akseptable normale grenser). Vedvarende reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon over 9 ukers behandling, vanligvis, begrenser varigheten av behandlingen.

Under behandlingen bør pasientene overvåkes for lungesymptomer, som indikerer utvikling av interstitiell lungeprosess/pneumonitt.

Ved de første symptomene på diaré anbefales det å foreskrive medisiner mot diaré. Alvorlig diaré kan kreve elektrolytter og væsker for å forhindre dehydrering. (oralt eller intravenøst), Lapatinib avbrudd eller seponering.

Før starten av behandling, deretter månedlig, eller hvis det er klinisk indisert, bør leverfunksjonstester overvåkes (Aktivitet av transaminaser, Alkalisk fosfatase, bilirubin innhold). Hvis leverfunksjonen er alvorlig nedsatt, bør behandlingen med lapatinib seponeres., re-behandling utføres ikke. Det er kjente tilfeller av levertoksisitet ved foreskrevet tyrosinkinasehemmere. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon er det utilstrekkelig data til å formulere spesifikke anbefalinger for justering av doseringsregimet.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon trenger ikke dosejustering.

Det er ingen erfaring med bruk av stoffet hos barn

Ingen forskjeller i effektivitet notert, tolerabilitet og sikkerhet for lapatinib avhengig av alder (eldre pasienter).

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer

Virkningsmekanismen til lapatinib antyder ingen effekt på konsentrasjonsevnen. Likevel, pasientens generelle kliniske tilstand og mulig utvikling av bivirkninger bør tas i betraktning ved vurdering av evnen til å kjøre bil og betjene maskiner., krever rask reaksjon.

Legemiddelinteraksjoner

CYP3A-hemmere eller -induktorer kan påvirke farmakokinetikken til lapatinib. Ved samtidig bruk av lapatinib og kjente CYP3A-hemmere (f.eks, ketokonazol, itrakonazol, grapefruktjuice) Forsiktighet bør utvises og pasientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger bør overvåkes nøye.. Hvis det er nødvendig å foreskrive en sterk CYP3A4-hemmer samtidig til en pasient, reduser dosen av lapatinib til 500 mg /, regnet slik, å justere lapatinib AUC til, hensiktsmessig bruk av lapatinib uten inhibitorer. Men, Det er for tiden ingen kliniske data på bruk av lapatinib ved denne dosejusteringen hos pasienter, mottar en sterk CYP3A4-hemmer. Etter seponering av en sterk hemmer, først etter at den er fjernet fra kroppen, etter ca 1 uke, bør dosen av lapatinib økes igjen til anbefalt.

Ved samtidig bruk av lapatinib og kjente CYP3A4-induktorer (f.eks, rifampicin, Karbamazepin, fenytoin) og det er nødvendig å utvise forsiktighet og nøye overvåke pasientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger.

Hvis det er nødvendig å gi en sterk CYP3A4-induktor samtidig til en pasient, bør dosen av lapatinib justeres basert på tolerabilitet., gradvis øke den fra 1250 mg/ til 4500 mg/ Denne dosen beregnes som følger, å justere lapatinib AUC til, tilsvarende bruk av lapatinib uten induktorer. Imidlertid er det foreløpig ingen kliniske data om bruk av lapatinib hos pasienter, mottar en sterk CYP3A4-induktor. Etter å ha kansellert en sterk induktor, først etter ca 2 uker, bør dosen av lapatinib reduseres igjen til anbefalt.

Lapatinib hemmer CYP3A4 og CYP2C8 in vitro ved klinisk relevante konsentrasjoner. Forsiktighet er nødvendig ved samtidig administrering av lapatinib og legemidler med en smal terapeutisk indeks, som substrater for disse enzymene. Lapatinib er et substrat for transportproteinene glykoprotein P og BCRP. Hemmere og induktorer av disse proteinene kan endre virkningen og/eller distribusjonen av lapatinib.

Det er ikke utelukket, at lapatinib kan påvirke farmakokinetikken til P-glykoproteinsubstrater (f.eks, digoksina), BCRP (f.eks, topotecana) og OATR1B1 (f.eks, rosuvastatin).