Лапатиниб

Når ATH:
L01XE07

Farmakologiske virkning

Den antitumormiddel, обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы. Связывается с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Resultatene av studien viste, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmakokinetikk

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 til 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 Nei (range 0-1.5 Nei). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC øker 3 og 4 ganger, Cmax приблизительно в 2.5 og 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, henholdsvis.

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (mer enn 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6.

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Den likevektstilstand er oppnådd etter 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 Nei.

В основном выводится кишечником – gjennomsnitt 27% i uendret form, mindre 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=8) и тяжелых (>9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, n=4) nedsatt leverfunksjon. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% og 85% henholdsvis.

Vitnesbyrd

Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-reseptorer, в составе сочетанной терапии с капецитабином, pasienter, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Doseringsregime

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg 1 gang /, daglig. Лапатиниб принимают за 1 timer før eller etter 1 h postprandial.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, dvs.. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, burde ikke.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Behandling av lapatinib bør avbrytes dersom symptombedring venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon til 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute), eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 mg /) og bare hvis nivået av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon er innenfor akseptable normale grenser.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 grad eller mer (klassifisering av bivirkningene av National Cancer Institute).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 mg /

Bivirkning

Монотерапия лапатинибом

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – anoreksi, diaré (которая может приводить к дегидратации), kvalme, oppkast; noen ganger – giperʙiliruʙinemija, повышение уровня АЛТ, IS, Alkalisk fosfatase.

Kardiovaskulære systemet: ofte – redusert venstre ventrikkelutkastfraksjon (90% – symptomatisk). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% pasienter (dyspné, hjertefeil, hjertebank).

Åndedrettssystemet: noen ganger – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Hudreaksjoner: Ofte – utslett (inkludert akne).

Fra kroppen som en helhet: Ofte – svakhet.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – dyspepsi.

Hudreaksjoner: Ofte – xerosis.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – stomatitt, forstoppelse, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Hudreaksjoner: Ofte – ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Fra kroppen som en helhet: Ofte – mukozit.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: Ofte – боли в спине и конечностях.

CNS: Ofte – søvnløshet; ofte – hodepine.

Kontra

Graviditet, amming (amming), повышенная чувствительность к лапатинибу.

Forsiktighetsregler

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, med erfaring fra kjemoterapi.

С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.

Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, eller i tilfelle av reduksjon under det tillatte norm. Lapatinib behandling kan gjenopptas ikke tidligere enn 2 uker ved en lavere dose (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 ukers behandling, vanligvis, ограничивает длительность проводимой терапии.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или его отмена.

Før starten av behandling, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (Aktivitet av transaminaser, Alkalisk fosfatase, содержание билирубина). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Опыта применения препарата у детей нет

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (eldre pasienter).

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Likevel, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Legemiddelinteraksjoner

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (f.eks, ketokonazol, itrakonazol, grapefruktjuice) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg /, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Men, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (f.eks, rifampicin, Karbamazepin, fenytoin) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Det er ikke utelukket, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (f.eks, digoksina), BCRP (f.eks, топотекана) и ОАТР1В1 (f.eks, розувастатина).