Xeloda®
Aktivt material: Capecitabine
Når ATH: L01BC06
CCF: Kreft narkotika. Antimetaʙolit
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): C16, C18, C19, C20, C50
Når CSF: 22.02.03
Produsent: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Sveits)
Doseringsform, sammensetning og emballasje
Piller, belagt светло-персикового цвета, avlang, lenticular, Gravert “XELODA” på den ene side og “150” – på den andre siden av p-piller.
| 1 Kategorien. | |
| капецитабин | 150 mg |
Stoffene: laktose bezvodnaya, natriumkrysskarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat.
Sammensetningen av skallet: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talkum, Titandioksid, jernoksid gul, rødt jernoksid.
10 PC. – blemmer (6) – pakker papp.
60 PC. – plastflasker (1) – pakker papp.
Piller, belagt ferskenfargede, avlang, lenticular, Gravert “XELODA” på den ene side og “500” – på den andre siden av p-piller.
| 1 Kategorien. | |
| капецитабин | 500 mg |
Stoffene: laktose bezvodnaya, natriumkrysskarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat.
Sammensetningen av skallet: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talkum, Titandioksid, jernoksid gul, rødt jernoksid.
10 PC. – blemmer (12) – pakker papp.
120 PC. – plastflasker (1) – pakker papp.
Farmakologiske virkning
Kreft narkotika, Antimetabolite. Capecitabine – avledede ftorpirimidina carbamata, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-FU), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 ganger. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 ganger høyere, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, mage, colon, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Først, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, hvilken, i sin tur, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Dernest, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg / m2 на 14-й день Cmaks капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 og 5.46 ug / ml. Tiden for å nå Cmaks var 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 og 3.34 Nei, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 og 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Distribusjon
Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (hovedsakelig, с альбумином) henholdsvis 54%, 10%, 62% og 10%.
Metabolisme
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, primært, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, hovedsakelig, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 halv, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg / m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Fradrag
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 og 3.23 Nei. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 dag). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Utskilles i urinen – 95.5%, med avføring – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% dosen. Omtrent 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner
Paul, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, serumalbumin, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (fra mild til alvorlig) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – metabolitt, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 og eldre (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), hva, sannsynligvis, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Vitnesbyrd
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Doseringsregime
Stoffet tas oralt, drikkevann, ikke senere enn, enn 30 min etter måltid.
Standard doseringsregime
Under monoterapi препарат Кселода® administreres i en dose av 2500 mg / m2/d (av 1250 mg / m2 2 ganger / dag, om morgenen og om kvelden) under 2 недель с последующим семидневным перерывом.
Ved комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® oppnevne 1250 mg / m2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg / m2 1 en gang hver 3 av uken. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
Ved комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® oppnevne 1000 mg / m2 2 ganger / dag for 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg / m2 1 en gang hver 3 av uken, в/в инфузия в течение 2 Nei). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).
Bord 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dose 1250 mg / m2 (2 ganger / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 og 3 степени применение Кселоды® avvikle. Etter, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 grader, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 grader, после чего применение препарата возобновляют в дозе, komponent 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.
I tabellen 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, versjon 1; декабрь 1994 g).
Bord 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Graden av 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Graden av 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Graden av 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Graden av 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Dersom legen finner, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, versjon 1.0; декабрь 1994 g.
Bord 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) и доцетакселом (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Graden av 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% startdose D: 100% (75 mg / m2) |
| Graden av 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% startdose D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% startdose D: 55 mg / m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% startdose D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Graden av 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 grader (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% startdose D: 55 mg / m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% startdose D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Graden av 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 grader (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, av lik 50% от начальной | K: 50% startdose D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (f.eks, alopecia, endring i smak, negle), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (Kategorien. 3).
Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, Inkludert 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 alvorlighetsgrad (f.eks, diaré, stomatitt, feber). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 alvorlighetsgraden av. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 x 109/l (0-1 alvorlighetsgrad). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 til 55 mg / m2 hos pasienter med nøytropeni < 5 x 109/l (4 alvorlighetsgrad) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg / m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/л или тромбоцитов <100 x 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Overfølsomhetsreaksjoner. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg., bronkospasme, generalisert utslett, hevelse) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Perifer nevropati. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg / m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Væskeretensjon. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 eller 4 grader) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. Vanligvis, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).
Bord 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Ytelse АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | og | < 5 х ВГН | Dose justering er ikke nødvendig |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | og | ≤2.5 х ВГН | Dose justering er ikke nødvendig |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | og | ≤2.5 х ВГН | Снизить на 25% (men ikke under 55 mg / m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | og | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | Снизить на 25% (men ikke under 55 mg / m2) |
| > 5 х ВГН | eller | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 av uken. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Etter, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, toshnotoy, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% og 50% starter fra
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% og 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 og 6).
Bord 5. Расчетная доза капецитабина, komponent 75% от стандартной начальной дозы
| Dose 950 mg / m2 (2 ganger / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Bord 6. Расчетная доза капецитабина, komponent 50% от стандартной начальной дозы
| Dose 625 mg / m2 (2 ganger / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, f.eks, alopecia, smaksforstyrrelser, negle, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) mer enn 1 x 109/л и количество тромбоцитов больше 100 x 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Bord 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (x 109/l) | Количество тромбоцитов (x 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | og | ≥ 100 | K: 100% startdose, без отсрочки C: 100% startdose, без отсрочки |
| ≥ 1 til <1.5 | og | ≥100 | K: 75% startdose, без отсрочки C: 75% startdose, без отсрочки |
| < 1 | и/или | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 x 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, men <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l C: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 x 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 x 109/l, men <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Bord 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| Nøytropeni 4 степени в течение более 5 dager | K: 75% startdose C: 75% startdose |
| Trombocytopeni 4 grader | K: 50% startdose C: 50% startdose |
| febril nøytropeni, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Ifølge legen, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной C: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Ifølge legen, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. For Eksempel, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 eller 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® avvikle. I tabellen 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® eller kombinasjoner av disse, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Bord 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Доза цисплатина | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; f.eks, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg / m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Kvalme eller oppkast
В случае тошноты и рвоты 3/4 grader, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg / m2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
I больных с метастазами в печень и легким или умеренным nedsatt leverfunksjon изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
I больных с исходной nyresvikt средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. Pasienter med почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 eller 4 alvorlighetsgraden av, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® avvikle. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (таблица 5).
Коррекции начальной дозы у eldre pasienter ikke obligatorisk. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 og 4 степени тяжести развивались чаще, enn i yngre. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 år отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 og 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Pasienter eldre 60 år, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg / m2 2 ganger / dag). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у barn ikke studert.
Bivirkning
Vanlige (≥10 %): diaré, stomatitt, kvalme, oppkast, hånd- og fotsyndrom, trøtthet, svakhet, apati, hypersomni.
Fra fordøyelsessystemet: diaré, oppkast, stomatitt (inkl. язвенный), anoreksi, nedsatt appetitt, magesmerter, smerter i epigastriet, forstoppelse, munntørrhet, dyspepsi, oral candidiasis; mindre enn 5% saker – flatulens, øsofagitt, gastritt, duodenitt, kolitt, Ikotech, gastrointestinal blødning; i noen få tilfeller – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
Hudreaksjoner: hånd- og fotsyndrom (parestesi, ødem, hyperemia, peeling av huden, bullation), dermatitt, xerosis, erytematøst utslett, эritema, alopecia, kløe, очаговое шелушение, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; mindre enn 5% saker – реакции фотосенсибилизации, syndrom, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
Fra den sentrale og perifere nervesystemet: hodepine, søvnforstyrrelser (alvorlig døsighet, søvnløshet), parestesi, svimmelhet, perifericheskaya nevropati; mindre enn 5% saker – forvirring, encefalopati, мозжечковая симптоматика (ataksi, dysartri, нарушение равновесия и координации), depresjon.
Fra sansene: усиление слезоотделения, konjunktivitt, smaksforstyrrelser; sjelden – стеноз слезно-носового канала.
Åndedrettssystemet: sår hals, tungpustethet, hoste, neseblødning, disfonija.
På den delen av muskel- og skjelettsystemet: artralgii, mialgii.
Kardiovaskulære systemet: ødem i nedre ekstremiteter; mindre enn 5% saker – kardialgii, angina, kardiomyopati, myokardiskemier, hjerteinfarkt, hjertefeil, внезапная смерть, takykardi, supraventrikulære arytmier, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Fra blodkreft system: anemi, nøytropeni, granulocytopeni, лимфоцитопения, trombocytopeni; mindre enn 5% saker – pancytopeni.
Fra laboratorieparametre: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, en økning i aktiviteten til ALP, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, hypoalbuminemia, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: trøtthet, feber, svakhet, degidratatsiya, vekttap, apati, ryggsmerte; mindre enn 5% saker – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (Bakteriell, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, sepsis.
Kontra
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (f.eks, бривудина);
- Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (КК ниже 30 ml / min);
- Graviditet;
- Amming (amming);
- Opp til 18 år (effekt og sikkerhet er ikke fastslått);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
FRA forsiktighet burde benevne produktet i IBS, nyre- eller leversvikt, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 år.
Graviditet og amming
Stoffet er kontraindisert under graviditet og amming.
Forsiktighetsregler
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, Arytmi, hjerteinfarkt, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, diaré, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 og 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Doseringsregime”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 eller 4 alvorlighetsgraden av, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, gjennomsnitt, 4-5 dager. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, diaré 3 grader – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, diaré 4 grader – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 og 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Når diaré 3 og 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (таблица 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (f.eks, loperamid).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 år, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Pasienter 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 og 4 grader, som diaré, тошнота и стоматит, развивались чаще. Pasienter eldre 60 år, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 og 4 alvorlighetsgraden av, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 år.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 alvorlighetsgraden av (synonymer – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 til 360 dager, gjennomsnitt, 79 dager.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, pitting, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 eller 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 grader; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2). Vitamin B6 (pyridoksin) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, mer enn 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (GOLD, IS) mer, enn 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Pasienter, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (kumarinderivater), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Overdose
Symptomer: kvalme, oppkast, diaré, mukozit, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
Behandling: symptomatisk behandling.
Legemiddelinteraksjoner
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, ikke utført. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Forventet, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Pasienter, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Antacida, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Kalsiumfolinat (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Betingelser for tilførsel av apotek
Stoffet er utgitt under resept.
Betingelser og vilkår
B-listen. Stoffet bør oppbevares ved en temperatur som ikke er høyere enn 30 ° C, utilgjengelig for barn. Holdbarhet – 2 år (flasker), 3 år (blemmer). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.
