Bevacizumab

Når ATH:
L01XC07

Karakteristisk.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro og i vivo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, som binder seg til VEGF. Bevacizumab produseres ved rekombinant DNA-teknologi i et ekspresjonssystem, representert av eggstokkceller fra kinesisk hamster.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Farmakologiske virkning.
Antitumor.

Søknad.

Metastatisk tykktarmskreft: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Kontra.

Overfølsomhet, метастазы в ЦНС, nyre og / eller leversvikt, barndom (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Restriksjoner gjelder.

Arteriell hypertensjon, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, alder over 65 år; i sårheling, blødning, perforering av mage-tarmkanalen.

Graviditet og amming.

Исследования на животных (Kaniner) vist, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, kanskje, Dersom effekten av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Det finnes ingen adekvate og velkontrollerte studier på gravide kvinner har ikke holdt.

Pasienter, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 omtrent 20 dager) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 måneder etter avsluttet behandling, er det nødvendig å bruke pålitelige prevensjonsmetoder.

Kategori handlinger resultere i FDA - C. (Studiet av reproduksjon hos dyr har vist skadelige effekter på fosteret, og adekvate og velkontrollerte studier på gravide kvinner har ikke holdt, Men, de potensielle fordelene, assosiert med narkotika i gravid, kan rettferdiggjøre sin bruk, til tross for den mulige risiko.)

Unknown, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Amming anbefales ikke for minst 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Bivirkninger.

Mest alvorlige bivirkninger, sett hos pasienter, получавших бевацизумаб: perforasjon av mage-tarmkanalen, трудности при заживлении ран, blødning, arteriell tromboemboli, гипертензивный криз, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrotisk syndrom, kongestiv hjertesvikt (cm. Forholdsregler).

Pasienter, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: asteni, боль различной локализации, inkl. абдоминальная, hodepine, arteriell hypertensjon, diaré, kvalme, oppkast, anoreksi, stomatitt, forstoppelse, øvre luftveisinfeksjon, neseblødning, dyspné, eksfoliativ dermatitt, proteinuri.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 pasienter, Inkludert 665 pasienter, получавших его в течение по крайней мере 6 Måneder, og 199 pasienter, получавших его в течение по крайней мере 1 år. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% sammenlignet med 0,3% pasienter, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Blødning. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, inkl. hemoptyse, blødning i mave-tarm-kanalen, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, neseblødning, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, enn pasienter, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) og 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, sammenlignet med 1,1% og 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% mot 10%) pasienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (graden av 1) и проходили без медицинского вмешательства. Foruten, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% mot 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Arterial thromboembolism наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Venøs tromboembolisme. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, enn pasienter, получавших только химиотерапию. Foruten, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arteriell hypertensjon. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (FRA>150/100 mm Hg. Art.), inkl. выраженной гипертензии (FRA>200/110 mm Hg. Art.), sammenlignet med pasienter, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, stiger 110 mm Hg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Artikkel. Частота гипертензии 3 og 4 grader (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. В группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Så, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 og 4 grader (в соответствии с NC–CTC) var 21% pasienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, pasienter, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% mot 1,8%). Было зафиксировано 19 saker (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 og 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 saker (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febril nøytropeni, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 pasienter (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Det ble bemerket 29 saker (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (inkl. hodepine, beslag, apati, forvirring, blindhet, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 t til 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 og 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dag) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 pasienter (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / dag.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% pasienter, получавших только химиотерапию ИФЛ, og 2,6% pasienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Bivirkninger, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% pasienter, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% pasienter, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 eller 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) og 87% pasienter i, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, oppstått i pasienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 og 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Kardiovaskulære systemet og blod (hematopoiesen, hemostase): arteriell hypertensjon (12%), hypotensjon, dyp venetrombose (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arteriell tromboemboli (inkludert hjerteinfarkt, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep og andre arterielle embolier), kongestiv hjertesvikt, leukopeni (7%), nøytropeni (21%), trombocytopeni, anemi.

Fra fordøyelseskanalen: diaré (34%), forstoppelse (4%), magesmerter (8%), oppkast, anoreksi, stomatitt, dyspepsi, perforasjon av mage-tarmkanalen, vekttap, munntørrhet, kolitt, rektal blødning, krovotochivosty rett.

Fra luftveiene: øvre luftveisinfeksjon, neseblødning, tungpustethet, forandringer i stemmen, rhinitt.

For huden: alopecia, xerosis, eksfoliativ dermatitt, livor.

Fra nervesystemet og sanseorganer: hodepine, svimmelhet, ишемия сосудов головного мозга, synshemming, smaksforstyrrelser.

Andre: asteni (10%), smerte (8%), synkope (3%), abscess, sepsis, feber, vaginal blødning; Lokale reaksjoner (smerter på injeksjonsstedet).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 og 4 grader, sett hos pasienter, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hyperkalemi, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Samarbeid.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, sammenlignet med pasienter, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Pasienter, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, karboplatin, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (behandling av venøs trombose) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmasøytisk uforenlig med dekstroseløsninger.

Overdose.

Symptomer: økte bivirkninger. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy motgift ukjent.

Behandling: symptomatisk.

Dosering og administrasjons.

Только / Drypp; det er umulig å administrere stoffet intravenøst!

Standard doseringsregime: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, protractedly, один раз каждые 14 dager. Начальную дозу вводят в течение 90 minutter etter kjemoterapi, påfølgende doser kan gis før eller etter kjemoterapi. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Det anbefales ikke å redusere dosen av bevacizumab på grunn av bivirkninger.. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Forholdsregler.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, ha erfaring fra kreftbehandling.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, inkl. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, tumor nekrose, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dager etter operasjonen eller frem til fullstendig tilheling av operasjonssåret. Med utviklingen under behandlingen av komplikasjoner, forbundet med sårheling, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Blødning. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 eller 4 alvorlighetsgraden av, бевацизумаб следует отменить.

Hos pasienter med medfødt hemorragisk diatese, ervervet koagulopati eller som fikk en full dose antikoagulantia for tromboemboli, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatom med metastatiske CNS-lesjoner, hoftesarkom med nekrose).

Arterial thromboembolism в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Forsiktighet må utvises ved behandling av slike pasienter. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arteriell hypertensjon. Pasienter, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Kliniske sikkerhetsdata tyder på, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Hos pasienter med hypertensjon, som krever medikamentell behandling, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. Risikoen for å utvikle proteinuri er økt hos pasienter med arteriell hypertensjon i anamnesen.. Kanskje, hvilken proteinuri 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Med utviklingen av proteinuri 4 grader (nefrotisk syndrom) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 år, er det økt risiko for arteriell tromboemboli (inkludert utvikling av hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, hjerteinfarkt) и лейкопении. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, nedsatt sårtilheling, hypertensjon, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, ikke merket.

Samarbeid