TAJVERB

Actief materiaal: Lapatiniʙ
Wanneer ATH: L01XE07
CCF: Anti-drug. Een remmer van proteïne tyrosine kinase
ICD-10 codes (getuigenis): C50
Wanneer CSF: 22.06
Fabrikant: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusland)

Dosage Form, samenstelling en verpakking

Pillen, Film-coated gele kleur, ovaal, lensvormig, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Hulpstoffen: microkristallijne cellulose, povidon K30, natriumcarboxymethylzetmeel (Type A), magnesiumstearaat.

De samenstelling van de bekledingsfilm: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Titaniumdioxide, ijzeroxide rood (E172), geel ijzeroxide (E172), macrogol 400, polysorbaat 80).

10 PC. – blaren (7) – packs karton (2) – упаковка.

Farmacologische werking

Anti-drug. Обратимый, selectieve remmer van intracellulair tyrosine kinase remmers, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

In vitro studies hebben aangetoond, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Ook, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, alsmede preparaten, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmacokinetiek

Absorptie

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 naar 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 Nee (reeks 0-1.5 Nee). VAN_makh Het bereikte ongeveer 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. De AUC is verhoogd 3 en 4 tijden, C_max over 2.5 en 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, respectievelijk.

Distributie

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (meer dan 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolisme

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6.

Bij gezonde vrijwilligers, получающих кетоконазол (CYP3A4-remmer) dosis 200 mg 2 maal / dag, gedurende 7 dagen, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 tijden, T_1/2 – in 1.7 tijden.

Bij gezonde vrijwilligers, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) dosis 100 mg 2 maal / dag, gedurende 3 dagen 200 mg 2 maal / dag 17 dagen, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Aftrek

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. De evenwichtstoestand wordt bereikt na 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 Nee.

В основном выводится кишечником – gemiddelde 27% onveranderd, minder 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 Child-Pugh-scores, n=8) и тяжелых (>9 Child-Pugh-scores, n=4) leverfunctiestoornissen. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% en 85% respectievelijk.

Getuigenis

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-receptoren, в составе сочетанной терапии с капецитабином, patiënten, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Doseringsschema

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 tab.)/d, single, dagelijks. Лапатиниб принимают за 1 uur voor of na 1 h postprandiale.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, dwz. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, mag niet worden.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, in 2 toelating (ieder 12 Nee), ежедневно с 1-го по 14-й дни, ieder 21 dag. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min na de maaltijd.

Опыта применения препарата у kinderen Nee

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (oudere patiënten).

Patiënten met een verminderde nierfunctie Het heeft geen correctie nodig doseringsschema.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg / dag) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / dag, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / dag.

Bijwerking

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

De incidentie van bijwerkingen als volgt ingedeeld: Vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100, <1/10), soms (≥1 / 1000, <1/100), zelden (≥1 / 10 000, <1/1000), zelden (<1/10 000), inbegrip van individuele gevallen.

Монотерапия лапатинибом

Uit het spijsverteringsstelsel: Vaak – anorexia, diarree (которая может приводить к дегидратации), misselijkheid, braken; soms – giperʙiliruʙinemija, verhoogde ALT, IS, Alkalische fosfatase.

Cardiovasculair systeem: vaak – снижение фракции выброса левого желудочка (90% – symptomatisch). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% patiënten (kortademigheid, hartfalen, hartkloppingen).

Het ademhalingssysteem: soms – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Dermatologische reacties: Vaak – huiduitslag (zoals acne).

Uit het lichaam als geheel: Vaak – zwakte.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Uit het spijsverteringsstelsel: Vaak – indigestie.

Dermatologische reacties: Vaak – xerosis.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Uit het spijsverteringsstelsel: Vaak – stomatitis, constipatie, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Dermatologische reacties: Vaak – palmoplantaire eritrodizesteziya.

Uit het lichaam als geheel: Vaak – mukozit.

Op het deel van het bewegingsapparaat: Vaak – боли в спине и конечностях.

CNS: Vaak – slapeloosheid; vaak – hoofdpijn.

Contra

- Zwangerschap;

- Borstvoeding (borstvoeding);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

VAN voorzichtigheid moeten worden voorgeschreven voor de voorwaarden, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Zwangerschap en borstvoeding

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, en, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Wanneer gebruikt in doses, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, tegelijkertijd, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Onbekend, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Waarschuwingen

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, met ervaring van chemotherapie.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 behandelingsweken, doorgaans, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO / in), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, dan maandelijks, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Niettemin, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Overdose

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Symptomen: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Behandeling: simptomaticheskaya therapie. Hemodialyse is niet effectief. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Geneesmiddelinteracties

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (bv, ketoconazol, itraconazol, grapefruitsap) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg / dag, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Maar, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (bv, rifampicine, Carbamazepine, fenytoïne) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / dag 4500 mg / dag. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (bv, digoksina), BCRP (bv, топотекана) и ОАТР1В1 (bv, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Voorwaarden voor de levering van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Voorwaarden en bepalingen

Het geneesmiddel moet buiten het bereik van kinderen te worden opgeslagen op of boven 30 ° C. Houdbaarheid – 2 jaar.