STELARA

Actief materiaal: Ustekinumab
Wanneer ATH: L04AC05
CCF: Immunosuppressieve geneesmiddelen. Interleukinereceptorantagonist
ICD-10 codes (getuigenis): L40
Wanneer CSF: 14.02.02
Fabrikant: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusland)

Dosage Form, samenstelling en verpakking

De oplossing van de p / de invoering kleurloos tot lichtgeel, opaalachtig; kan enkele transparante eiwitdeeltjes bevatten.

Hulpstoffen: sucrose, L-histidine (incl. L-histidinehydrochloride-monohydraat), polysorbaat 80, water d / en.

0.5 ml – glazen flessen met capaciteit 2 ml (1) – packs karton.

De oplossing van de p / de invoering kleurloos tot lichtgeel, opaalachtig; kan enkele transparante eiwitdeeltjes bevatten.

Hulpstoffen: sucrose, L-histidine (incl. L-histidinehydrochloride-monohydraat), polysorbaat 80, water d / en.

1 ml – glazen flessen met capaciteit 2 ml (1) – packs karton.

Farmacologische werking

Interleukine-remmer. Ustekinumab is een volledig humaan monoklonaal IgG1k-antilichaam met een molecuulgewicht van ongeveer 148600 Dalton, geproduceerd door een recombinante cellijn en die meertrapszuivering ondergaat, inclusief inactivering en verwijdering van virale deeltjes. Ustekinumab heeft een hoge affiniteit en specificiteit voor de p40-subeenheid van interleukines. (IL) menselijk IL-12 en IL-23. Het medicijn blokkeert de biologische activiteit van IL-12 en IL-23, het voorkomen van hun binding aan de IL-12R-β1-receptor, uitgedrukt op het oppervlak van immuuncellen. Ustekinumab kan niet binden aan IL-12 en IL-23, al gebonden aan de IL-12R-β1-receptor. Daarom is het onwaarschijnlijk dat het medicijn het complement beïnvloedt- of antilichaamafhankelijke celcytotoxiciteit, deze receptoren dragen.

IL-12 en IL-23 zijn heterodimere cytokines, uitgescheiden door geactiveerde antigeenpresenterende cellen, in het bijzonder, macrofagen en dendritische cellen. IL-12 en IL-23 zijn betrokken bij immuunreacties, bevordering van NK-celactivering (natuurlijke moordenaars) en differentiatie en activering van CD4⁺-T-cellen. Bij ziekten echter, geassocieerd met disfunctie van het immuunsysteem (zoals psoriasis), Ontregeling van IL-12 en IL-23 kan worden gezien. Ustekinumab blokkeert de effecten van IL-12 en IL-23 op de activering van immuuncellen, in het bijzonder, intracellulaire signaaltransductie en cytokinesecretie geïnduceerd door deze cytokinen. Dus, beschouwd, dat ustekinumab de cascade van signaaltransductie en cytokinesecretie onderbreekt, die een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van psoriasis.

Het gebruik van het medicijn Stelara^® leidt tot een significante verzwakking van de histologische manifestaties van psoriasis, inclusief hyperplasie en proliferatie van epidermale cellen. Deze gegevens zijn consistent met klinische werkzaamheid. Ustekinumab heeft geen significante invloed op de verhouding van circulerende immuuncellen in het bloed, inclusief geheugencellen en niet-geactiveerde T-cellen, evenals de concentratie van cytokinen in het bloed.

Analyse van mRNA, geïsoleerd uit biopsiemonsters van huidfoci van psoriasis aanvankelijk en daarna 2 behandelingsweek, liet zien, dat het gebruik van het medicijn Stelara^® leidde tot een afname van genexpressie, coderen voor zijn moleculaire doelen – IL-12 en IL-23, evenals genen, coderen voor inflammatoire cytokinen en chemokinen – monocytische chemotactische factor (MSR)-1, tumornecrosefactor (TNFa)-alpha, interferon-gamma – induceerbaar eiwit (IK P)-10 en IL-8. Deze gegevens komen overeen met een significant klinisch effect van de behandeling..

Klinisch effect (verbetering van PASI psoriasisgebied en ernstscore (psoriasisgebied en ernstindex)), blijkbaar, afhankelijk van de plasmaconcentratie van ustekinumab. Patiënten met de beste PASI-score hadden een hogere gemiddelde plasmaconcentratie van ustekinumab, dan bij patiënten met minder klinisch effect. Algemeen, het aandeel van de patiënten, bij wie de verbetering op de PASI-schaal bereikte 75%, nam toe naarmate de plasmaconcentraties van ustekinumab toenamen.

Farmacokinetiek

Absorptie

Na een enkele s / c toediening van het medicijn in een dosis 90 mg gezonde vrijwilligers betekenen T_max in plasma was 8.5 d. Bij patiënten met psoriasis is deze waarde bij medicijndoses 45 mg of 90 mg was vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers. De absolute biologische beschikbaarheid van ustekinumab na een enkele subcutane injectie bij patiënten met psoriasis was 57.2%.

Distributie

Gemiddelde V_D ustekinumab in de terminale fase van eliminatie na een enkele intraveneuze injectie bij patiënten met psoriasis was 57-83 ml / kg.

Systemische blootstelling aan ustekinumab (VAN_max en AUC ) bij patiënten met psoriasis verhoogd in verhouding tot de toegediende doses na een enkelvoudige intraveneuze dosis variërend van 0.09 mg/kg tot 4.5 mg / kg, evenals na een enkele s / c toediening van doses variërend van 24 mg 240 mg.

De verandering in plasmaconcentraties van ustekinumab in de loop van de tijd na enkelvoudige of meervoudige herhaalde doses van het geneesmiddel was grotendeels voorspelbaar.. C_ss ustekinumab in bloedplasma wordt bereikt om 28 week met het voorgestelde therapieregime (tweede injectie 4 weken na de eerste toepassing, vervolgens elke 12 weken). Gemiddelde C_ss het geneesmiddel 0.21-0.26 mcg/ml voor dosis 45 mg 0.47-0.49 mcg/ml voor dosis 90 mg.

Cumulatie van het geneesmiddel in het bloedserum werd niet waargenomen tijdens de behandeling gedurende een periode van 12 weken.

Metabolisme

De metabole route van ustekinumab is niet bekend..

Aftrek

De gemiddelde systemische klaring van ustekinumab na een enkele intraveneuze injectie bij patiënten met psoriasis was 1.99 naar 2.34 ml/dag/kg.

Gemiddeld T_1/2 ustekinumab bij patiënten met psoriasis was ongeveer 3 weken en in verschillende onderzoeken varieerden van 15 naar 32 d.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

De concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt. Bij toediening in gelijke doses (45 mg of 90 mg) bij patiënten die meer wegen dan 100 kg gemiddelde plasmaconcentratie van ustekinumab was minder dan, dan bij patiënten die minder wegen 100 kg. De gemiddelde minimale plasmaconcentratie van ustekinumab bij patiënten met een gewicht van meer dan 100 kg, die werden geïnjecteerd 90 mg, was vergelijkbaar met die in de groep patiënten met een gewicht van minder dan 100 kg, die werden geïnjecteerd 45 mg.

Populatie farmacokinetische analyse. Schijnbare speling en V_D waren 0.465 l/d dag en 15.7 respectievelijk. T_1/2 ustekinumab was ongeveer 3 van de week. Paul, leeftijd en ras hadden geen invloed op de schijnbare klaring van ustekinumab. De schijnbare klaring van het geneesmiddel werd beïnvloed door het lichaamsgewicht van de patiënten, tegelijkertijd was bij patiënten met een groter lichaamsgewicht de waarde groter. Gemiddelde schijnbare klaring bij patiënten die meer dan wegen 100 kg was ongeveer 55% hoger dan bij patiënten met een lager lichaamsgewicht. V_D bij patiënten die meer wegen dan 100 kg was ongeveer 37% hoger dan bij patiënten met een lager lichaamsgewicht.

De analyse onderzocht de impact van bestaande ziekten (huidige of vroegere diabetes mellitus, arteriële hypertensie, hyperlipidemie) van de farmacokinetiek van het preparaat. Bij patiënten met diabetes mellitus was de schijnbare klaring gemiddeld 29% hoger, dan bij gezonde patiënten.

Er zijn geen gegevens over de farmacokinetiek van het geneesmiddel bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie..

Farmacokinetische populatieanalyse bij oudere patiënten 65 jaar toonden niet het effect van leeftijd op de schijnbare klaring en V_D.

De veiligheid en werkzaamheid van ustekinumab zijn niet onderzocht bij kinderen..

Het gebruik van alcohol en tabak had geen invloed op de farmacokinetiek van ustekinumab.

Getuigenis

- behandeling van oudere patiënten 18 jaar met matige of ernstige plaque psoriasis.

Doseringsschema

Stelara voorbereiding^® bedoeld voor s / c-injecties oudere patiënten 18 jaar.

De aanbevolen dosis is 45 mg. De tweede injectie wordt gegeven 4 weken na de eerste toepassing, vervolgens elke 12 weken.

Patiënten met een gewicht van meer dan 100 kg het medicijn wordt aanbevolen om in een dosis voor te schrijven 90 mg.

Als de therapie faalt tijdens 28 weken, wordt aanbevolen om de haalbaarheid van het gebruik van het medicijn te overwegen.

Dosisaanpassing. Patiënten, waarin de klinische werkzaamheid van het geneesmiddel bij gebruik elke 12 weken worden niet genoeg uitgedrukt, dosis moet worden verhoogd tot 90 mg elke 12 weken. Als dit doseringsschema niet effectief is, dosis van het preparaat 90 mg moet elke dag worden toegediend 8 weken.

Hervatting van de behandeling volgens het voorgestelde schema – tweede injectie door 4 weken na de eerste toepassing, en dan elke 12 weken – was ook effectief, zoals de eerste keer therapie.

In oudere patiënten over 65 jaar er waren geen verschillen in de veiligheid en werkzaamheid van het medicijn, vergeleken met jongere patiënten. In klinische onderzoeken was er geen effect van leeftijd op de klaring of V_D product.

Het geneesmiddel is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie..

Regels voor Drug Administration

Voordat u het geneesmiddel toedient, moet u de inhoud van de injectieflacon zorgvuldig onderzoeken.. De oplossing moet opaalachtig zijn van kleurloos tot lichtgeel., kan enkele transparante eiwitdeeltjes bevatten. Dit uiterlijk is normaal voor eiwitoplossingen.. Als de kleur verandert, troebelheid of de aanwezigheid van vaste deeltjes, mag de oplossing niet worden gebruikt. Ustekinumab bevat geen conserveermiddelen, daarom kunnen ongebruikte resten van het geneesmiddel in de injectieflacon en spuit niet worden gebruikt.

Het medicijn mag niet worden gemengd met andere vloeistoffen voor injectie.. Indien voor dosistoediening 90 mg gebruik 2 flacon volgens 45 mg, zou moeten doen 2 opeenvolgende injecties. In dit geval moet de tweede injectie onmiddellijk na de eerste worden gegeven.. Injecties moeten in verschillende gebieden worden gedaan. Schud het medicijn niet!. Langdurig krachtig schudden kan het medicijn beschadigen. Gebruik het medicijn niet, als het was geschud.

Aanbevolen injectieplaatsen zijn ongeveer het bovenbeen of de buik 5 cm van de navel. Je kunt ook het gebied van de billen of schouder gebruiken. Injecties in het gebied moeten worden vermeden., aangetast door psoriasis.

Bijwerking

Ernstigste bijwerkingen: maligniteiten en ernstige infecties.

De meest voorkomende bijwerkingen (>10%) in gecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken naar het gebruik van het geneesmiddel bij psoriasis waren nasofaryngitis en infecties van de bovenste luchtwegen. De meeste van deze voorvallen waren licht van aard en het staken van de behandeling was niet nodig..

Bepaling van de frequentie van bijwerkingen: Vaak (>1/10), vaak (>1/100,<1/10), soms (>1/1000, <1/100), zelden (>/10 000, <1/1000), zelden (<1/10 000), waaronder geïsoleerde gevallen.

Infectie: Vaak – bovenste luchtweginfectie, nazofaringit; vaak – virale bovenste luchtweginfectie, onderhuidse vetontsteking.

In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met psoriasis, de incidentie van infectie en ernstige infectie met Stelara^® en placebo was hetzelfde (frequentie van infectie – respectievelijk 1.39 en 1.21 gevallen per persoon-jaar behandeling, frequentie van ernstige infecties – respectievelijk 0.01 (5/407) en 0.02 (3/177) gevallen per persoon-jaar behandeling).

In gecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken is de incidentie van infecties bij het gebruik van het geneesmiddel Stelara^® was 1.24 (24/2251) gevallen per persoon-jaar behandeling. Gevallen van ernstige infectie omvatten ontsteking van het onderhuidse vet, diverticulitis, osteomyelitis, virale infecties, gastro-enteritis, longontsteking en urineweginfecties.

CNS: vaak – duizeligheid, hoofdpijn, depressie.

Het ademhalingssysteem: vaak – keelpijn en strottenhoofd, verstopte neus.

Uit het spijsverteringsstelsel: vaak – diarree.

Huid- en onderhuidaandoeningen aandoeningen: vaak – jeuk.

Van het bewegingsapparaat: vaak – spierpijn, rugpijn.

Allergische reacties: minder 2% – uitslag en netelroos.

Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats: vaak – vermoeidheid, erytheem op de injectieplaats; soms – reacties op de injectieplaats (pijn, zwelling, jeuk, verpakking, bloeden, bloeding, ergernis).

Kwaadaardige tumoren

In klinische placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met psoriasis was de incidentie van kwaadaardige tumoren (niet inclusief niet-melanoom huidkanker) patiënten, die ustekinumab en placebo kregen, dienovereenkomstig bedragen 0.25 (1/406) en 0.57 (1/177) Bij 100 persoon/jaar. De frequentie van ontwikkeling van andere, dan melanoom, vormen van kanker, bij gebruik van Stelara^® en placebo waren respectievelijk 0.74 (3/406) en 1.13 (2/176) Bij 100 persoon/jaar. Geregistreerde ontwikkeling van borstkanker, darm, Head and Neck, nier, prostaat en schildklier.

De frequentie van ontwikkeling van kwaadaardige tumoren bij patiënten, behandeld met Stelara^®, was vergelijkbaar met de incidentie van tumoren in de algemene bevolking.

De incidentie van niet-melanoom huidkanker bij patiënten, behandeld met Stelara^®, was 0.80 ongevallen 100 persoon/jaar (18/2245).

immunogeniciteit

Ongeveer 5% patiënten, behandeld met Stelara^®, gevormde antilichamen tegen ustekinumab, die meestal een lage titer had. Er was geen duidelijke correlatie tussen de vorming van antilichamen en de aanwezigheid van reacties op de injectieplaats.. In aanwezigheid van antilichamen tegen ustekinumab hadden patiënten vaker een lagere werkzaamheid van het geneesmiddel., hoewel de aanwezigheid van antilichamen het bereiken van een klinisch effect niet uitsluit.

Contra

- ernstige infectieziekten in de acute fase, incl. tuberculose;

- Kwaadaardige gezwellen;

- Zwangerschap;

- Borstvoeding;

- Kindertijd en adolescentie up 18 jaar;

- Overgevoeligheid voor het geneesmiddel.

VAN voorzichtigheid moet worden gebruikt bij patiënten met chronische of terugkerende parasitaire en infectieuze virale ziekten, schimmel- of bacteriële oorsprong; geschiedenis van kwaadaardige tumoren; bij oudere patiënten.

Zwangerschap en borstvoeding

Gebruik dit medicijn niet gebruiken tijdens zwangerschap en borstvoeding (borstvoeding).

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.. Onbekend, kan ustekinumab, bij gebruik bij zwangere vrouwen, nadelige effecten op de foetus veroorzaken of de voortplantingsfunctie beïnvloeden.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt tijdens en 15 weken na medicamenteuze behandeling.

Aangezien veel geneesmiddelen en immunoglobulinen worden uitgescheiden in de moedermelk, en sinds het medicijn Stelara^® Kan bijwerkingen veroorzaken bij zuigelingen, Indien nodig, moet het gebruik van de drug tijdens de lactatieperiode beslissen over de beëindiging van borstvoeding.

IN experimentele studies het medicijn werd in een dosis aan dieren toegediend, welke in 45 maal de aanbevolen klinische dosis voor mensen, er werden geen tekenen van teratogeniteit waargenomen., aangeboren afwijkingen of ontwikkelingsachterstanden. De resultaten van dierstudies zijn echter niet altijd van toepassing op mensen..

Apenstudies hebben aangetoond, dat ustekinumab wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Waarschuwingen

Ustekinumab is een selectief immunosuppressivum en kan het risico op infecties en reactivering van infecties verhogen., in de latente fase.

In klinische onderzoeken met het gebruik van het medicijn Stelara^® ernstige bacteriële infecties zijn waargenomen, schimmel en virale infecties. Ustekinumab mag niet worden gegeven aan patiënten met klinisch significante, actieve infecties. Het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met chronische infecties of een voorgeschiedenis van terugkerende infecties..

Voordat met het gebruik van het medicijn wordt begonnen, moet de patiënt worden getest op de aanwezigheid van tuberculose.. Gebruik ustekinumab niet bij patiënten met actieve tuberculose. In aanwezigheid van latente of actieve tuberculose (incl. geschiedenis) de behandeling moet worden gestart voordat met Stelara . wordt gestart^®. Patiënten moeten ook worden behandeld voor tuberculose, bij wie een voldoende effect van de vorige behandeling niet is bevestigd. Patiënten moeten tijdens en na de behandeling met ustekinumab nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van actieve tuberculose..

Patiënten moeten worden geadviseerd om medische hulp in te roepen als zich symptomen ontwikkelen., te suggereren infectie. Met de ontwikkeling van een ernstige infectie, het gebruik van het medicijn Stelara^® moet worden afgeschaft, de patiënt moet onder toezicht van medisch personeel. Niet van toepassing tot het einde van ustekinumab behandeling van infectie.

Stelara voorbereiding^® is een selectief immunosuppressivum. Immunosuppressiva kunnen het risico van maligne tumors vergroten. Bij sommige patiënten,, behandeld met ustekinumab in klinische onderzoeken, maligne neoplasmata werden waargenomen (dermale en niet-dermale vormen).

Met de ontwikkeling van anafylactische en andere ernstige allergische reacties, moet het gebruik van ustekinumab onmiddellijk worden stopgezet en moet een passende behandeling worden voorgeschreven..

Tijdens de behandeling met Stelara^® vaccins worden niet aanbevolen, verzwakte pathogenen bevatten (viraal of bacterieel) Ziekten, evenals tijdens 15 weken voor vaccinatie (na inname van de laatste dosis Stelara^®) en 2 weken na de vaccinatie.

Vaccins kunnen worden gebruikt met ustekinumab, met geïnactiveerde micro-organismen.

Veiligheid en werkzaamheid van Stelara^® in combinatie met immunosuppressiva en fototherapie is niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden bij het overwegen van gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva en ustekinumab, evenals bij het overschakelen van therapie met een ander biologisch geneesmiddel tegen psoriasis op therapie met ustekinumab.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

Studie van het effect van het medicijn Stelara^® het vermogen om voertuigen te besturen en andere potentieel gevaarlijke activiteiten werd niet uitgevoerd.

Overdose

Tijdens klinische onderzoeken kregen patiënten een enkele intraveneuze injectie van het geneesmiddel in doses tot 4.5 mg/kg zonder ontwikkeling van dosisbeperkende toxiciteit.

Behandeling: het wordt aanbevolen om de toestand van patiënten te controleren om symptomen van bijwerkingen te identificeren en, als ze zich ontwikkelen, moet onmiddellijk een geschikte symptomatische therapie worden gestart.

Geneesmiddelinteracties

Speciale geneesmiddelinteractiestudies van Stelara^® niet uitgevoerd.

Vaccins mogen niet worden gebruikt, met verzwakte infectieuze agentia, gelijktijdig met ustekinumab.

Bij gelijktijdige toediening met Stelara^® en dergelijke medicijnen, zoals paracetamol (paracetamol), Ibuprofen, acetylsalicylzuur, metformine, atorvastatine, naproxen, De interactie tussen levothyroxine en hydrochloorthiazide is niet vastgesteld.

Veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van Stelara^® met andere immunosuppressiva (methotrexaat, cyclosporine) of biologische geneesmiddelen voor de behandeling van psoriasis zijn niet onderzocht.

Voorwaarden voor de levering van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Voorwaarden en bepalingen

Het geneesmiddel moet buiten het bereik van kinderen te worden opgeslagen, beschermd tegen licht, in originele verpakking bij een temperatuur van 2° tot 8°C; Niet in de vriezer, niet schudden. Houdbaarheid – 12 maanden.