Sprycel

Actief materiaal: Dasatinib
Wanneer ATH: L01XE06
CCF: Anti-drug. Een remmer van proteïne tyrosine kinase
ICD-10 codes (getuigenis): C91.0, Q92.1
Wanneer CSF: 22.06
Fabrikant: BRISTOL-MYERS SQUIBB Bedrijf (Verenigde Staten)

Dosage Form, samenstelling en verpakking

Pillen, Film-coated wit of bijna wit, rondje, lensvormig, geëtiketteerd “BMS” enerzijds en “527” – ander.

Hulpstoffen: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, giproloza, Croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, Opadry wit (Titaniumdioxide, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – plastic flessen * (1) – packs karton.

Pillen, Film-coated wit of bijna wit, Ovaal, lensvormig, geëtiketteerd “BMS” enerzijds en “528” – ander.

Hulpstoffen: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, giproloza, Croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, Opadry wit (Titaniumdioxide, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – plastic flessen * (1) – packs karton.

Pillen, Film-coated wit of bijna wit, rondje, lensvormig, geëtiketteerd “BMS” enerzijds en “524” – ander.

Hulpstoffen: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, giproloza, Croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, Opadry wit (Titaniumdioxide, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – plastic flessen * (1) – packs karton.

* de houder is geplaatst in een fles met een droogmiddel.

Farmacologische werking

Anti-drug, een remmer van proteïne tyrosine kinase. Dasatinib in nanomolaire concentraties remt de volgende tyrosine: BCR-ABL, SRC familie (SRC, LCK, JA, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFRß. C door middel van simulatie set, dat dasatinib wordt geassocieerd met vele vormen van ABL-kinase.

In vitro, dasatinib was actief in leukemische cellijnen, hoe gevoelig, of resistent waren voor imatinib. Dasatinib remt de groei van cellijnen van chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie overexpressie van BCR-ABL. Onder de voorwaarden van de tests dasatinib overwonnen imatinib weerstand, geassocieerd met mutaties in BCR-ABL domein kinase, activering van alternatieve signaalroutes, SRC familie kinases bestaande uit (LYN, NSK) en multidrug resistentie gen overexpressie.

Farmacokinetiek

Absorptie

Na orale toediening, C_max dasatinib plasma niveaus bereikt door 0.5-6 Nee. AUC waarde evenredig met de dosis in het dosisbereik van 15 naar 240 mg / dag. Als u een dosis van dasatinib ontvangen 100 mg na 30 minuten na een maaltijd hoog in vet gemarkeerd toename van de gemiddelde AUC door 14%. Effect van voedsel was niet klinisch significant.

Distributie

In Кажущийся_D Dasatinib is 2505 l, wijst significante extravasculaire distributie in de ruimte. Binding van dasatinib en zijn actieve metaboliet aan menselijk plasma-eiwitten in vitro is 96% en 93% respectievelijk, ongeacht de concentratie in het gebied 100-500 ng / ml.

Metabolisme

Dasatinib actief metaboliziruetsya bij mensen, voornamelijk door het enzym CYP3A4. CYP3A4 is het belangrijkste enzym, deelnemen aan de vorming van de actieve metaboliet. Flavine bevattende monooxygenase 3 en uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase zijn ook betrokken bij de vorming van metabolieten van dasatinib. In menselijke levermicrosomen, dasatinib toonde zwak, Ongeacht de tijd, remmend effect tegen CYP3A4. AUC van de actieve metaboliet van dasatinib is ongeveer 5% AUC дазатиниба. Waarschijnlijk, de actieve metaboliet heeft een grote rol niet spelen in de farmacologische effecten van dasatinib. Beschreven en andere inactieve geoxideerde metabolieten van dasatinib.

Aftrek

Afschaffing van dasatinib dosis proportioneel in het dosisbereik van 15 naar 240 mg / dag. T_1/2 Dasatinib is 3-5 Nee.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. Na een enkele inname van ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% en 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% en 19% dosis, выводимой с мочой и калом, respectievelijk, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Getuigenis

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, ook als imatinib;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Doseringsschema

De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt.

Een T хронической фазе хронического миелолейкоза De aanbevolen startdosering is 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / dag).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза naar 140 mg 1 tijd / dag, een T далеко зашедшем хроническом миелолейкозе en остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – naar 100 mg 2 maal / dag.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Toen de therapie met dezelfde dosis. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 dagen – делают перерыв в лечении и, na het bereiken van de benchmarks, therapie hervat in de lagere dosis 80 mg 1 tijd / dag (de tweede aflevering) of stoppen van de behandeling (de derde aflevering).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, dat is niet zitopenia leukemie (het beenmerg biopsie of aspiratie). Als zitopenia niet geassocieerd met leukemie, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. In het geval van herhaling moeten opnieuw bevestigen dat de aard van de cytopenie en hervat therapie bij een lagere dosis 50 mg 2 maal / dag (de tweede aflevering) of 40 mg 2 maal / dag (de derde aflevering). Als de oorsprong cytopenie geassocieerd met leukemie, moeten overwegen het verhogen van de dosis 100 mg 2 maal / dag.

Oudere patiënten dosis verandering is niet nodig.

Bijwerking

Bepalen van de frequentie van bijwerkingen: vaak (≥1% – <10%); soms (≥0,1% – <1%).

Uit het spijsverteringsstelsel: vaak – diarree, misselijkheid, braken, constipatie, боли в брюшной полости, mucositis (waaronder mucositis / stomatitis), gastritis, colitis, enterocolitis, трещины в области анального отверстия, dysfagie, eetstoornis; soms – esophagitis, bovenste gastro-intestinale ulcera, darmobstructie, pancreatitis, cholecystitis, hepatitis, cholestase, toename transaminasen, bilirubine, ascites.

Het ademhalingssysteem: vaak – longinfiltraten, longontsteking, astma, longoedeem, borstvliesuitstroming, hoesten, kortademigheid; soms – bronchospasme, acute respiratory distress syndrome, reticular asfyxie.

CNS: vaak – dysgeusie, slaperigheid, flauwte, tremor, krampen; soms – geheugenverlies, cerebrovasculair accident, transient ischemic, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom.

Vanaf het hematopoietische systeem: vaak – trombocytopenie, bloedarmoede, neutropenie; soms – снижение коагуляции, erytroblastopenie.

Op het deel van het bewegingsapparaat: vaak – myositis, spierzwakte, spierstijfheid; soms – Tendinitis, raʙdomioliz.

Cardiovasculair systeem: vaak – hartslag, angina, kardiomegalija, myocardiaal infarct, opvliegers, verlaging of verhoging van de bloeddruk; soms – perikardit, ventriculaire tachycardie, acuut coronair syndroom, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Uit de urinewegen: vaak – frequent urineren, nierfalen; soms – proteïnurie.

Op het gedeelte van het voortplantingssysteem: vaak – gynaecomastie; soms – onregelmatige menstruatie, verminderd libido.

Van de zintuigen: vaak – conjunctivitis, droge ogen, ruis in de oren, duizeligheid.

Dermatologische reacties: vaak – vochtretentie (поверхностные отеки), alopecia, xerosis, acne, netelroos, dermatitis (waaronder eczeem), lichtgevoeligheid, nagelveranderingen, pigmentatie stoornissen; иногда – язвенные поражения кожи, acute sweet syndroom, буллезный дерматоз, hand-voetsyndroom eritrodizestezii.

Uit de laboratoriumparameters: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hyperuricemia (Tumorlysissyndroom); soms – hypoalbuminemie, schending van bloedplaatjesaggregatie, hypocalcemia, gipofosfatemiя.

Ander: vaak – zwakte, herpesinfectie, bloedvergiftiging (waaronder fatale); soms – overgevoeligheid.

Contra

- Zwangerschap;

- Borstvoeding (borstvoeding);

- Kindertijd en adolescentie up 18 jaar (werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

VAN voorzichtigheid het geneesmiddel moet worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Zwangerschap en borstvoeding

Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en borstvoeding (borstvoeding).

Waarschuwingen

Attentie! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Inhoud: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Beenmergsuppressie

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 en 4 степени по классификации NCI CTC) trombocytopenie, bloedarmoede en neutropenie. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 maand van de behandeling, а затем ежемесячно или чаще, Klinische indicaties. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Bloeden

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, waaronder fatale, зарегистрированы у менее 1% patiënten, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% patiënten; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% patiënten.

Vochtretentie

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% patiënten, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% en 1% patiënten, respectievelijk. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% patiënten. In 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии van включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

QT-verlenging

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_van или с риском его удлинения (indien hypokaliëmie, gipomagniemii, aangeboren lange QT-syndroom, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, in staat om het QT-interval verlengen, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 of 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 of 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Verlichting van hypocalciëmie 3 of 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Overdose

Beschreven 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Behandeling: наблюдение, indien nodig – simptomaticheskaya therapie.

Geneesmiddelinteracties

CYP3A4-remmers (bv, ketoconazol, itraconazol, Erythromycine, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, нельфинавир, ritonavir, saquinavir, telitromycine) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / dag.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Patiënten, получающим индукторы CYP3A4 (bv, Dexamethason, fenytoïne, Carbamazepine, rifampicine, fenobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 uur voor of na 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (bv, фамотидина и омепразола) kunnen de concentraties van dasatinib verlagen. Gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen, en Sprycel.

CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische range, zoals alfentanil, astemizol, terfenadine, cisapride, cyclosporine, Fentanyl, pimozid, kinidine, sirolimus, tacrolimus en ergotderivaten (ergotamine, digidroergotamin), moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten, ontvangende Sprycel.

Voorwaarden voor de levering van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Voorwaarden en bepalingen

Het geneesmiddel moet buiten het bereik van kinderen bij een temperatuur worden bewaard van 15 ° tot 30 ° C. Houdbaarheid – 2 jaar.