Dasatinib

Wanneer ATH:
L01XE06

Farmacologische werking

Antitumormiddel, een remmer van proteïne tyrosine kinasen: BCR-ABL, SRC familie (SRC, LCK, JA, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFR бета. Geassocieerd met vele формами ABL киназы, actief in de leukemie cellijnen, hoe gevoelig, of resistent waren voor imatinib. Het remt de groei van cellijnen en chronische myelogene leukemie acute lymfatische leukemie overexpressie BCR-ABL. Overwonnen imatinib weerstand, geassocieerd met mutaties in BCR-ABL domein kinase, activering van alternatieve signaalroutes, SRC familie kinases bestaande uit (LYN, NSK) en multidrug resistentie gen overexpressie.

Farmacokinetiek

TCmax - 0,5-6, AUC en de eliminatie is evenredig met 15-240 mg / dag dosis. Bij een dosis van 100 mg na 30 minuten na een vette maaltijd AUC neemt toe met 14% (de invloed van voedsel heeft geen klinische betekenis). Het volume van de distributie - 2505 l (aanzienlijk gedistribueerd in de extravasculaire ruimte). Contacteer eiwitten dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolieten - 93%, en is onafhankelijk van de concentratie in het bereik van 100-500 ng / ml. Gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen ZA4, flavine bevattende monooxygenase 3 en uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase. CYP3A4 is het belangrijkste enzym, deelnemen aan de vorming van de actieve metaboliet. AUC aktivnogo metabolieten - 5% от AUC дазатиниба, punt O. actieve metaboliet heeft geen significante farmacologische werking. In levermicrosomen, dasatinib is zwak, Ongeacht de tijd remmend effect tegen CYP3A4. T1 / 2 - 05/03 ч. Weergegeven (gedurende 10 dagen) voornamelijk ingewanden - 85% (19% onveranderd), knoppen - 4% (0,1% onveranderd).

Getuigenis

Chronische myeloïde leukemie in de chronische fase, versnelde fase, limfoidnogo of mieloidnogo blastnogo crisis (de ineffectiviteit van eerdere therapie, ook als imatinib). Acute lymfatische leukemie met Philadelphia chromosoom positieve (de ineffectiviteit van eerdere therapie).

Contra

Overgevoeligheid, zwangerschap, het zogen, kindertijd en adolescentie (naar 18 jaar).

Voorzichtig. Leverfalen.

Doseringsschema

Binnen, slikken hele, ongeacht de maaltijd.

In de chronische fase chronische myeloïde leukemie 100-140 mg 1 tijd (in de ochtend of avond) of 100 mg 2 keer per dag in de geavanceerde chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie met Philadelphia chromosoom positieve.

In andere gevallen, 70 mg 2 eenmaal per dag (tijdens het eten) of 140 mg 1 eenmaal per dag (vastend).

Door het verminderen van het absolute aantal neutrofielen onder 500 / l en / of trombocyten minder dan 50.000 / microliter (chronische myeloïde leukemie in de chronische fase) zou een breuk in behandeling te nemen, totdat de ANC van meer dan 1000 / l en trombocyten groter is dan 50.000 / microliter. Toen de therapie met dezelfde dosis.

Als het aantal bloedplaatjes minder is dan 25000 / l en / of absolute neutrofielenaantal minder dan 500 / mm (over een 7 dagen) - Maak een breuk in de behandeling en, na het bereiken van de benchmarks, therapie hervat in de lagere dosis 80 mg 1 eenmaal per dag (de tweede aflevering) of stoppen van de behandeling (de derde aflevering).

In het geval van vermindering van het absolute aantal Klebsiella minder dan 500/MKL en/of het aantal bloedplaatjes minder dan 10000/μl in de fase van versnelde of spoor crisis in chronische mielolakose en acute lymfatische leukemie met positieve Philadelphia chromosoom eerst zeker moet, dat is niet zitopenia leukemie (het beenmerg biopsie of aspiratie). Als zitopenia niet geassocieerd met leukemie, de behandeling moet worden onderbroken totdat de ANC van meer dan 1000 / l en bloedplaatjes telling van meer dan 20.000 / microliter en hervat de behandeling met dezelfde dosis.

In het geval van herhaling moeten opnieuw bevestigen dat de aard van de cytopenie en hervat therapie bij een lagere dosis 50 mg 2 eenmaal per dag (de tweede aflevering) of 40 mg 2 eenmaal per dag (de derde aflevering). Als de oorsprong cytopenie geassocieerd met leukemie, moeten overwegen het verhogen van de dosis 100 mg 2 eenmaal per dag.

Bijwerking

Frequentie: vaak (meer 1/100 minder 10/100), zeldzaam (meer 1/1000 minder 1/100).

Uit het spijsverteringsstelsel: vaak - diarree, misselijkheid, braken, constipatie, buikpijn, ontstekingen van het mondslijmvlies (waaronder mucositis / stomatitis), gastritis, colitis, enterocolitis, anale fissuren, dysfagie, eetstoornis; zelden - esophagitis, bovenste gastro-intestinale ulcera, darmobstructie, pancreatitis, cholecystitis, hepatitis, cholestase, toename transaminasen, giperʙiliruʙinemija, ascites.

Voor de huid en de huid aanhangsels: Parts - alopecia, xerosis, acne, netelroos, dermatitis (waaronder eczeem), lichtgevoeligheid, nagelveranderingen, pigmentatie stoornissen; zelden - huidzweren, acute sweet syndroom, bulleuze dermatitis, hand-voetsyndroom eritrodizestezii.

Het ademhalingssysteem: vaak - longinfiltraten, longontsteking, bronchiale astma, longoedeem, borstvliesuitstroming, hoesten, kortademigheid; zelden - bronchospasme, acute respiratory distress syndrome, reticular asfyxie.

CNS: vaak - slaperigheid, flauwte, tremor, krampen; Necas - Amnesia, cerebrovasculair accident, transient ischemic, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom.

Van de kant van hematopoiese: Parts - trombocytopenie, bloedarmoede, neutropenie; zelden - hypocoagulation, erytroblastopenie.

Op het deel van het bewegingsapparaat: vaak - myositis, spierzwakte, spierstijfheid; zelden - tendinitis, raʙdomioliz.

Vanuit de CCC: vaak - tachycardie, angina, kardiomegalija, myocardiaal infarct, "Tides" warmte, stijging / daling van de bloeddruk; zelden - pericarditis, ventriculaire tachycardie, acuut coronair syndroom, miokardit, QTc-verlenging op het ECG.

Uit de urinewegen: vaak - vaak moeten plassen, nierfalen; Necas - proteïnurie.

Voortplantingssysteem: vaak - gynaecomastie; zelden - menstruatiestoornissen, verminderd libido.

Van de zintuigen: vaak - conjunctivitis, droge ogen, ruis in de oren, duizeligheid; dysgeusie.

Laboratoriumbevindingen: vaak - verhoogde activiteit van CPK, verhoogde concentratie van troponine, hyperuricemia (Tumorlysissyndroom); zelden - hypoalbuminemie, schending van bloedplaatjesaggregatie, hypocalcemia, gipofosfatemiя.

Ander: vaak - zwakte, herpesinfectie, bloedvergiftiging (waaronder fatale), enterocolitis, vochtretentie (perifeer oedeem); zelden - overgevoeligheid.

Overdose

Behandeling: simptomaticheskaya therapie.

Geneesmiddelinteracties

Vermijd het gezamenlijk gebruik met de CYP3A4 ingibitoramimi (ketoconazol, itraconazol, Erythromycine, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine) - Verhoging van de concentratie van dasatinib plasma. Indien nodig, het gezamenlijk gebruik van dasatinib verlaagde dosis van 20-40 mg / dag.

In combinatie met inductoren van CYP3A4 (Dexamethason, fenytoïne, Carbamazepine, rifampicine, fenobarbital) dasatinib plasma concentratie afneemt. Moet worden voorgeschreven een lager vermogen om dit enzym te induceren.

Hypericum perforatum preparaten dasatinib vermindert de concentratie in het bloedplasma, zodat hun gecombineerde gebruik wordt niet aanbevolen.

Het gelijktijdig gebruik van maagzuurremmers is ongewenst; eventueel, indien zij slechts voor 2 uur voor of na 2 h na toediening van dasatinib.

De onderdrukking van de secretie van HCl blokkers H2 histamine receptoren en protonpompremmers (famotidine en omeprazol) vermindert de concentratie van dasatinib. Hun gezamenlijk gebruik wordt afgeraden.

CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische range (alfentanil, astemizol, terfenadine, cisapride, cyclosporine, Fentanyl, pimozid, kinidine, sirolimus, tacrolimus, ergotamine, digidroergotamin) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met dasatinib.

Waarschuwingen

Bij de behandeling van ernstige trombocytopenie optreden, bloedarmoede en neutropenie, vaker voor bij patiënten met gevorderde fase CML of acute lymfatische leukemie met Philadelphia chromosoom positieve. Beenmergsuppressie is reversibel en vindt plaats op het moment dat de intrekking of verlaging van de dosis.

Compleet bloedbeeld dient te worden uitgevoerd 1 eenmaal per week in de eerste 2 maanden behandeling, vervolgens 1 eenmaal per maand, of vaker (Klinische indicaties).

In ernstige trombocytopenie kan worden waargenomen bloeden, hersenbloeding, waaronder fatale.

U kunt vochtretentie ervaren (pleura, pericardeffusie, vyrajyennyi ascites, gegeneraliseerd oedeem, longoedeem).

Vochtretentie aangepast diuretica of korte cursussen van corticosteroïden, in ernstige pleurale effusie kunnen thoracentese en zuurstoftherapie vereisen.

Dasatinib voorzichtig gebruikt worden bij patiënten met langdurige QTc-intervallen, of het risico van zijn rek (kaliopenia, gipomagniemiya, congenitaal lange QT-syndroom, met anti-aritmische therapie, etc.. PM, in staat om het QT-interval verlengen, eerdere behandeling met hoge doses anthracyclines). Vóór de behandeling dasatinib moet uitvoeren van de correctie van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie.

Verhoging van de transaminasen, giperʙiliruʙinemija 3 of 4 Art., hypocalciëmie en hypofosfatemie 3 of 4 Artikel. werden vaker waargenomen bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blast fase crisis van chronische myeloïde leukemie, met acute lymfatische leukemie met Philadelphia chromosoom positieve.

De normalisering van de transaminasen en / of bilirubine concentratie optreedt na dosisverlaging of onderbreking van de behandeling. Verlichting van hypocalciëmie 3 of 4 Artikel. uitgevoerd drugs Ca2 (binnen).