Xeloda®
Actief materiaal: Capecitabine
Wanneer ATH: L01BC06
CCF: Anti-drug. Antimetaʙolit
ICD-10 codes (getuigenis): C16, C18, C19, C20, C50
Wanneer CSF: 22.02.03
Fabrikant: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Zwitserland)
Dosage Form, samenstelling en verpakking
Pillen, bedekt светло-персикового цвета, langwerpig, lensvormig, Gegraveerd “XELODA” enerzijds en “150” – на другой стороне таблетки.
| 1 tab. | |
| капецитабин | 150 mg |
Hulpstoffen: lactose bezvodnaya, natriumcroscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat.
De samenstelling van het omhulsel: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talk, Titaniumdioxide, geel ijzeroxide, ijzeroxide rood.
10 PC. – blaren (6) – packs karton.
60 PC. – plastic flessen (1) – packs karton.
Pillen, bedekt -perzikkleurige, langwerpig, lensvormig, Gegraveerd “XELODA” enerzijds en “500” – на другой стороне таблетки.
| 1 tab. | |
| капецитабин | 500 mg |
Hulpstoffen: lactose bezvodnaya, natriumcroscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat.
De samenstelling van het omhulsel: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talk, Titaniumdioxide, geel ijzeroxide, ijzeroxide rood.
10 PC. – blaren (12) – packs karton.
120 PC. – plastic flessen (1) – packs karton.
Farmacologische werking
Anti-drug, antimetaʙolit. Capecitabine – производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-FU), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 tijden. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 maal hoger, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, maag, dikke darm, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Als eerste, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, die, op zijn beurt, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Ten tweede, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Farmacokinetiek
Absorptie
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg / m2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 en 5.46 ug / ml. De tijd om C te bereikenmax was 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 en 3.34 Nee, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 en 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Distributie
Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (hoofdzakelijk, с альбумином) respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10%.
Metabolisme
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, allereerst, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, overwegend, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 half, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg / m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Aftrek
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 en 3.23 Nee. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 dag). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Uitgescheiden in de urine – 95.5%, met uitwerpselen – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% de dosis. Over 3% de dosis wordt uitgescheiden in de urine als onveranderd.
Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
Paul, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, serum albumine, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (van mild tot ernstig) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – vanwege zwakke remming van CYP2D6-gemedieerd metabolisme van risperidon tot de actieve metaboliet, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 en oudere (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), wat, waarschijnlijk, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Getuigenis
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Doseringsschema
Het geneesmiddel wordt oraal ingenomen, drinkwater, niet later dan, dan 30 min na de maaltijd.
De standaard doseringsschema
Bij het uitvoeren van monotherapie препарат Кселода® toegediend in een dosis 2500 mg / m2/d (door 1250 mg / m2 2 maal / dag, in de ochtend en in de avond) gedurende 2 недель с последующим семидневным перерывом.
Een T комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® benoemen 1250 mg / m2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg / m2 1 eens 3 van de week. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
Een T комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® benoemen 1000 mg / m2 2 maal / dag 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg / m2 1 eens 3 van de week, в/в инфузия в течение 2 Nee). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).
Tafel 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dosis 1250 mg / m2 (2 maal / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Lichaamsoppervlak (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 en 3 степени применение Кселоды® staken. Na, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 graden, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 graden, после чего применение препарата возобновляют в дозе, bestanddeel 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.
In de tafel 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, Versie 1; декабрь 1994 g).
Tafel 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Степень 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Степень 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Степень 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Степень 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Als de arts vaststelt, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, Versie 1.0; декабрь 1994 g.
Tafel 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) en docetaxel (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Степень 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% initiële dosis D: 100% (75 mg / m2) |
| Степень 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% initiële dosis D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% initiële dosis D: 55 mg / m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% initiële dosis D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Степень 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 graden (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% initiële dosis D: 55 mg / m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% initiële dosis D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Степень 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 graden (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, gelijke 50% от начальной | K: 50% initiële dosis D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (bv, alopecia, verandering in de smaak, nagelveranderingen), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (tab. 3).
Hematologische toxiciteit. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, inclusief 3 de mate van Ernst. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 strengheid (bv, diarree, stomatitis, koorts). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 strengheid. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 X 109/l (0-1 de ernst van). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 naar 55 mg / m2 bij patiënten met neutropenie < 5 X 109/l (4 de ernst van) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg / m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 X 109/л или тромбоцитов <100 X 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Overgevoeligheidsreacties. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg., bronchospasme, gegeneraliseerde uitslag, zwelling) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Perifere neuropathie. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg / m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Vochtretentie. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 of 4 graden) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. Doorgaans, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).
Tafel 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Indicatoren АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | en | < 5 х ВГН | Er is geen dosisaanpassing vereist |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | en | ≤2.5 х ВГН | Er is geen dosisaanpassing vereist |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | en | ≤2.5 х ВГН | Снизить на 25% (maar niet onder 55 mg / m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | en | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | Снизить на 25% (maar niet onder 55 mg / m2) |
| > 5 х ВГН | of | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 van de week. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Na, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, toshnotoy, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% en 50% uitgaande van
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% en 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 en 6).
Tafel 5. Расчетная доза капецитабина, bestanddeel 75% от стандартной начальной дозы
| Dosis 950 mg / m2 (2 maal / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Lichaamsoppervlak (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Tafel 6. Расчетная доза капецитабина, bestanddeel 50% от стандартной начальной дозы
| Dosis 625 mg / m2 (2 maal / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Lichaamsoppervlak (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, bv, alopecia, smaakstoornis, nagelveranderingen, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) meer dan 1 X 109/л и количество тромбоцитов больше 100 X 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Tafel 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (X 109/l) | Het aantal bloedplaatjes (X 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | en | ≥ 100 | K: 100% initiële dosis, без отсрочки C: 100% initiële dosis, без отсрочки |
| ≥ 1 naar <1.5 | en | ≥100 | K: 75% initiële dosis, без отсрочки C: 75% initiële dosis, без отсрочки |
| < 1 | и/или | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 X 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, maar <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l C: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 X 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 X 109/l, maar <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® moet onderbroken worden, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Tafel 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| Neutropenie 4 степени в течение более 5 dagen | K: 75% initiële dosis C: 75% initiële dosis |
| Trombocytopenie 4 graden | K: 50% initiële dosis C: 50% initiële dosis |
| Febriele neutropenie, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Volgens arts, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной C: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Volgens arts, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Bijvoorbeeld, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 of 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® staken. In de tafel 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® of combinaties daarvan, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Tafel 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Dosis van cisplatine | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; bv, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg / m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Misselijkheid of braken
В случае тошноты и рвоты 3/4 graden, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg / m2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
In больных с метастазами в печень и легким или умеренным verminderde leverfunctie изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
In больных с исходной nierfalen gematigde (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. patiënten met почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 of 4 strengheid, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® staken. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (таблица 5).
Коррекции начальной дозы у oudere patiënten niet verplicht. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 en 4 степени тяжести развивались чаще, dan bij jongere. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 jaar отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 en 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Patiënten ouder 60 jaar, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg / m2 2 maal / dag). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у kinderen Ik heb niet onderzocht.
Bijwerking
Vaak (≥10%): diarree, stomatitis, misselijkheid, braken, palmoplantair syndroom, vermoeidheid, zwakte, loomheid, hypersomnia.
Uit het spijsverteringsstelsel: diarree, braken, stomatitis (incl. язвенный), anorexia, verminderde eetlust, buikpijn, epigastrische pijn, constipatie, droge mond, indigestie, orale candidiasis; minder dan 5% gevallen – winderigheid, esophagitis, gastritis, duodenitis, colitis, Ikotech, gastro-intestinale bloeden; in enkele gevallen – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
Dermatologische reacties: palmoplantair syndroom (paresthesie, zwelling, hyperemie, peeling van de huid, bullation), dermatitis, xerosis, erythemateuze huiduitslag, эritema, alopecia, jeuk, очаговое шелушение, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; minder dan 5% gevallen – fotosensibiliteitsreacties, syndroom, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
Vanuit de centrale en perifere zenuwstelsel: hoofdpijn, slaapstoornissen (ernstige slaperigheid, slapeloosheid), paresthesie, duizeligheid, perifericheskaya neuropathie; minder dan 5% gevallen – verwarring, encefalopathie, мозжечковая симптоматика (ataxie, dysartrie, нарушение равновесия и координации), depressie.
Van de zintuigen: усиление слезоотделения, conjunctivitis, smaakstoornis; zelden – стеноз слезно-носового канала.
Het ademhalingssysteem: keelpijn, kortademigheid, hoesten, bloedneus, disfonija.
Op het deel van het bewegingsapparaat: artralgii, mialgii.
Cardiovasculair systeem: oedeem van de onderste ledematen; minder dan 5% gevallen – hart, angina, cardiomyopathie, myocardiale ischemie, myocardiaal infarct, hartfalen, plotselinge dood, tachycardie, supraventriculaire ritmestoornissen, inclusief atriale fibrillatie, jeludockove ekstrasistola.
Vanaf het hematopoietische systeem: bloedarmoede, neutropenie, granulocytopenie, Lymfocytopenie, trombocytopenie; minder dan 5% gevallen – pancytopenie.
Uit de laboratoriumparameters: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, verhoogde activiteit alkalische fosfatase, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, hypoalbuminemie, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: vermoeidheid, koorts, zwakte, degidratatsiya, gewichtsverlies, loomheid, pijn in de rug; minder dan 5% gevallen – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (Bacterie-, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, bloedvergiftiging.
Contra
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (bv, бривудина);
- Ernstige nierinsufficiëntie (КК ниже 30 ml / min);
- Zwangerschap;
- Borstvoeding (borstvoeding);
- Tot 18 jaar (werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
VAN voorzichtigheid moet worden voorgeschreven het geneesmiddel voor IBS, nier- of leverfalen, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 jaar.
Zwangerschap en borstvoeding
Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Waarschuwingen
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, Aritmie, hartstilstand, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, diarree, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 en 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Doseringsschema”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 of 4 strengheid, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, gemiddelde, 4-5 dagen. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, diarree 3 graden – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, diarree 4 graden – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 en 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Als diarree 3 en 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (таблица 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (bv, loperamide).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 jaar, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Patiënten 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 en 4 graden, zoals diarree, тошнота и стоматит, развивались чаще. Patiënten ouder 60 jaar, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 en 4 strengheid, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 jaar.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 strengheid (synoniemen – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 naar 360 dagen, gemiddelde, 79 dagen.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, izayazvlenie, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 of 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 graden; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2). Vitamine B6 (pyridoxine) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, meer dan 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (GOLD, IS) meer, dan 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Patiënten, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (cumarinederivaten), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (Protrombine tijd) и подбирать дозу антикоагулянта.
Overdose
Symptomen: misselijkheid, braken, diarree, mukozit, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
Behandeling: symptomatische behandeling.
Geneesmiddelinteracties
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, niet uitgevoerd. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Verwachte, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Patiënten, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Antacida, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Calciumfolinaat (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Voorwaarden voor de levering van apotheken
Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.
Voorwaarden en bepalingen
Lijst B. Het geneesmiddel moet bij een temperatuur niet hoger dan 30 ° C worden bewaard, buiten het bereik van kinderen. Houdbaarheid – 2 jaar (flessen), 3 jaar (blaren). De drug mag niet worden gebruikt na de vervaldatum.
