DAKOGEN
Actief materiaal: Decitabine
Wanneer ATH: L01B
CCF: Anti-drug. Antimetaʙolit
ICD-10 codes (getuigenis): D46
Wanneer CSF: 22.02.03
Fabrikant: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusland)
Farmaceutische VORM, SAMENSTELLING EN PACKAGING
Valium voor oplossing voor infusie in de vorm van een compacte of poederachtige witte massa.
| 1 fl. | |
| decitabin | 50 mg |
Hulpstoffen: Kaliumdiwaterstoffosfaat, Natriumhydroxide.
Flesjes met kleurloos glasvolume 20 ml (1) – packs karton.
Farmacologische werking
Anti-drug, antimetaʙolit. Decitabine – natuurlijke nucleoside 2′-deoxycytidine, is een specifieke en krachtige remmer van het enzym DNA-methyltransferase. Methylering en demethylering geassocieerd met controle van genexpressie. Aangetoond, dat methylering van het promotorgebied van een gen of een gebied dichtbij het transcriptie remt. DNA demethylering herstelt de expressie van het gen. Genactivering door DNA-methylatieremmers, in het bijzonder decitabine, Dit kan worden uitgedrukt in de differentiatie inductie, het gewenste effect bij de behandeling van myelodysplastische syndromen en andere kwaadaardige neoplasmata van het bloed, activering van tumorsuppressiegenen en andere genen, waarvan het effect kan worden uitgebreid tot vele soorten tumoren.
Vaste DNA-enzymcomplexen – methyltransferase en 5-aza-deoxycytidine kunnen apoptose induceren, wanneer de cel verlaat de kringloop van DNA-synthese en celcyclus induceerde isolatie en mitose blokkeren.
alternatieve mechanismen, zoals het overwinnen van resistentie tegen geneesmiddelen, relief immuunreacties, Inductie van apoptose, kan ook het gevolg zijn van de effecten van decitabine.
Decitabine treedt in de S-fase van de celcyclus. De cellen moeten alleen de S-fase te bereiken, Een optimale toepassing van decitabine tonen.
Farmacokinetiek
Absorptie
Bij patiënten met gevorderde stadia van solide tumoren met infusie van decitabine in een dosis 100 mg / m2 gedurende 1 h de concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma tijdens de infusie nam toe, en vervolgens in twee fasen afgenomen; gemiddelde Cmax in plasma 0.459± 0,100 g / ml, gemiddelde AUC – 408± 88 ng u h / ml. Bij patiënten met gevorderde solide tumoren, een 72-uurs infuus van decitabine in een dosis 20, 25 of 30 mg / m2/dag AUC is 543 ± 158, 743± 98 en 743 ± 124 ng x h / ml, respectievelijk.
Distributie
VD decitabine bij evenwicht is ongeveer 4,59 ± 1,42 L / kg.
Plasma-eiwitbinding is verwaarloosbaar (<1%).
Metabolisme
De belangrijkste metabole route van decitabine is deaminering door cytidinedeaminase, die voornamelijk in de lever aanwezig is, evenals in granulocyten, darmepitheel en bloedplasma. Metabolic studies in vitro suggereren, dat decitabine geen substraat is van cytochroom P450-iso-enzymen van de menselijke lever.
Aftrek
Minder 1% de dosis decitabine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Dit suggereert, dat het geneesmiddel voornamelijk wordt uitgescheiden in de vorm van metabolieten. Bij patiënten met gevorderde stadia van solide tumoren met infusie van decitabine in een dosis 100 mg / m2 gedurende 1 h totale geneesmiddelklaring is 126 ± 21 ml/min/kg, die de hepatische bloedstroom overschrijdt. Dit wijst op de bijdrage van extrahepatisch metabolisme aan de eliminatie van decitabine uit het lichaam.. Gemiddelde T1/2 in de terminale fase van eliminatie is ongeveer 35 ± 5 minuten.
Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
De farmacokinetiek van decitabine bij patiënten met een verminderde nier- en leverfunctie is niet onderzocht.. Onderzoek naar de afhankelijkheid van farmacokinetiek van geslacht, de leeftijd en het ras van de patiënt werden niet uitgevoerd.
Getuigenis
- myelodysplastisch syndroom van alle typen.
Doseringsschema
Eerste behandelingscyclus
De aanbevolen dosis is 15 mg / m2 door continue 3 uur durende intraveneuze infusie elke 8 h voor 3 dagen. Premedicatie met anti-emetica in standaarddoses moet worden uitgevoerd.
Volgende behandelingscycli
De cycli worden elke . herhaald 6 weken. Het wordt aanbevolen om ten minste te besteden 4 behandelingscyclus:, maar een langere behandeling kan nodig zijn om een gedeeltelijk of volledig effect te bereiken. De behandeling kan zo lang worden voortgezet, hoe therapeutisch effect blijft bestaan.
Dosisaanpassingen of uitstel van volgende toediening uitgevoerd volgens de resultaten van een algemeen klinisch bloedonderzoek.
Als het herstel van de hematologische parameters (aantal neutrofielen ≥1000 / μl, aantal bloedplaatjes ≥50.000 / l) na de vorige toedieningscyclus van Dacogen, meer 6 Sun., dan wordt het begin van de volgende cyclus uitgesteld en wordt de dosis tijdelijk verlaagd volgens het volgende algoritme::
- het duurt meer dan 6, maar minder dan 8 Sun.: de introductie van Dacogen wordt uitgesteld tot 2 Sun., daarna wordt de behandeling hervat met een dosis 11 mg / m2 ieder 8 Nee (33 mg / m2/d, kursovaya dosis – 99 mg / m2);
- het duurt meer dan 8, maar minder dan 10 Sun.: er moet een onderzoek worden uitgevoerd om de progressie van de ziekte te detecteren. Als er geen ziekteprogressie is, wordt de toediening van Dacogen voor een volgende periode uitgesteld 2 Sun., daarna wordt de behandeling hervat met een dosis 11 mg / m2 ieder 8 Nee (33 mg / m2/d, kursovaya dosis – 99 mg / m2). In volgende cycli kan deze dosis worden gehandhaafd of verhoogd., afhankelijk van de klinische indicaties.
Bij aanwezigheid van een van de volgende vormen van toxiciteit wordt het gebruik van Dakogen pas hervat nadat het is geëlimineerd:: 1) serumcreatininegehalte >177 mmol / l; 2) ALT- en totale bilirubinespiegels ≥2 keer hoger dan ULN; 3) acute infectie, verergering van chronische infectie, ongecontroleerd infectieus proces.
Oudere patiënten drug toegediend in dezelfde dosis, als voor jongere patiënten. Dosisaanpassing wordt uitgevoerd volgens het bovenstaande schema.
Bereiding van de infusieoplossing en regels voor het omgaan met het medicijn
Dacogen – cytotoxisch geneesmiddel en, zoals bij elk ander potentieel toxisch medicijn, voorzichtigheid is geboden bij het bereiden en hanteren van de oplossing voor infusie.
Onder aseptische omstandigheden wordt Dacogen opgelost in 10 ml steriel water voor injectie; 1 ml van de resulterende oplossing bevat ongeveer 5.0 mg decitabine bij pH 6.8-7.0. Onmiddellijk na bereiding wordt het medicijn verdund met infusieoplossingen. (0.9% sodium chloride, 5% dextrose-oplossing of Ringer-lactaatoplossing) tot eindconcentratie 0.1-1.0 mg / ml en niet later geïnjecteerd, dan 15 min daarna.
Als de oplossing voor infusie naar verwachting niet binnen 15 min na het koken, vervolgens wordt het lyofilisaat onder aseptische omstandigheden opgelost in 10 ml steriel water voor injectie en vervolgens verdund met koude infusie-oplossing (0.9% sodium chloride, 5% dextrose-oplossing of Ringer-lactaatoplossing) tot eindconcentratie 0.1-1.0 mg/ml decitabine en bewaard bij een temperatuur van 2 ° tot 8 ° C niet meer 7 h voor toediening.
De regels voor het hanteren en verwijderen van geneesmiddelen tegen kanker moeten worden nageleefd..
Bijwerking
Op dit moment zijn de gegevens over de bijwerkingen van Dacogen in klinische onderzoeken geanalyseerd. 2 fase, evenals vergelijkende gegevens over standaardtherapie op basis van de resultaten van klinische onderzoeken 3 fase. Omdat klinische onderzoeksomgevingen sterk variëren, frequentie van bijwerkingen, geregistreerd in de studie van één medicijn, niet direct te vergelijken met onderzoeksresultaten voor andere medicijnen, en deze waarden weerspiegelen mogelijk niet direct de resultaten van het daadwerkelijke gebruik van geneesmiddelen in de klinische praktijk. Gegevens over bijwerkingen in klinische onderzoeken vormen echter een basis voor het voorspellen van het patroon van bijwerkingen., die in de klinische praktijk kunnen worden waargenomen in verband met het gebruik van het medicijn, en kunt u de frequentie van hun optreden ruwweg schatten.
Tafel. De meest voorkomende bijwerkingen, waargenomen bij 10% patiënten, Dacogen ontvangen tijdens: 2 en 3 fasen van klinische proeven
| Bijwerkingen | 3 klinische proeffase | 2 fase, Studie A | 2 fase, Studie B | |
| Groep, Dacogen ontvangen (n=83): absoluut aantal bijwerkingen /(%) | Standaard therapiegroep (n=81): absoluut aantal bijwerkingen /(%) | Groep, Dacogen ontvangen (n = 66): absoluut aantal bijwerkingen /(%) | Groep, Dacogen ontvangen (n=98): absoluut aantal bijwerkingen /(%) | |
| Vanaf het hematopoietische systeem | ||||
| Neutropenie | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| Trombocytopenie | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| Bloedarmoede | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| Febriele neutropenie | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| Leukopenie | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| Lymfadenopathie | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| Leukemie | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| Uit het spijsverteringsstelsel | ||||
| Misselijkheid | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| Constipatie | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Diarree niet gespecificeerd | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Braken, niet gespecificeerd | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Buikpijn, niet gespecificeerd | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Uitslag op het mondslijmvlies | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| Stomatitis | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| Indigestie | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| Ascites | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| hyperbilirubinemia | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Algemene toestand en reacties op de injectieplaats | ||||
| Koorts | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| Perifeer oedeem | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| Tremor | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Oedeem, niet gespecificeerd | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| Pijn gespecificeerd | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| Loomheid | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| Pijnlijkheid | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| Infectie | ||||
| Longontsteking | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| Cellulitis | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Niet-gespecificeerde candidiasis | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Herpes simplex | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| Laboratoriumbevindingen | ||||
| Verhoogde bloedureumwaarden | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Metabolisme | ||||
| Hyperglykemie niet gespecificeerd | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Hypoalbuminemie | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Hyperkaliëmie | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Anorexia | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| Op het deel van het bewegingsapparaat | ||||
| Artralgie | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| Pijn in de extremiteiten | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Rugpijn | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| Vanuit de centrale en perifere zenuwstelsel | ||||
| Hoofdpijn | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| Duizeligheid | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Hypesthesie | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Slapeloosheid | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| Verwarring | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| Het ademhalingssysteem | ||||
| Hoesten | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| Keelholteontsteking | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Piepende ademhaling in de longen | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| Dermatologische reacties | ||||
| Ecchymose | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Huiduitslag, niet gespecificeerd | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Erytheem | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Huidlaesies, niet gespecificeerd | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Jeuk | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| Petechiën | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Bleekheid van de huid | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
Contra
- Zwangerschap;
- Borstvoeding;
- overgevoeligheid voor decitabine.
VAN voorzichtigheid gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en nierfunctie.
Zwangerschap en borstvoeding
Categorie D. Dacogen is gecontra-indiceerd voor gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. (borstvoeding).
Dacogen heeft teratogene effecten. De effecten van Dacogen bij zwangere vrouwen zijn niet onderzocht in speciaal opgezette en gecontroleerde onderzoeken..
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens de behandeling met Dacogen, en mannelijke partners, Dacogen ontvangen, zwangerschap moet worden vermeden. Indien nodig, het medicijn voorschrijven tijdens de zwangerschap, en, als er tijdens de behandelingsperiode zwangerschap is opgetreden, vrouwen moeten worden geïnformeerd over de gevaren van het medicijn voor de foetus.
Tijdens de behandelingsperiode met Dacogen en tijdens: 2 maand na afstuderen als mannen, daarom wordt vrouwen geadviseerd om adequate anticonceptie te gebruiken. In preklinische onderzoeken veroorzaakte decitabine aanzienlijk gewichtsverlies en verminderde histologie van de testikels, aanzienlijke vermindering van spermatozoa, verminderd zwangerschapspercentage en verhoogde incidentie van verlies van een bevruchte eicel voorafgaand aan implantatie.
Onbekend, of decitabine of zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden en vanwege het risico op ernstige bijwerkingen van decitabine bij zuigelingen, Indien nodig, moet het gebruik van de drug tijdens de lactatieperiode beslissen over de beëindiging van borstvoeding.
Waarschuwingen
Gegevens over het gebruik van Dacogen bij patiënten met een verminderde lever- en nierfunctie is zeer gering. Decitabine wordt in geen enkele significante hoeveelheid in de urine uitgescheiden. Het medicijn wordt actief gemetaboliseerd in de lever., maar zonder de deelname van iso-enzymen van het cytochroom P450-systeem. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van Dacogen bij patiënten met serumcreatinine. >177 mmol / l, activiteit van transaminasen in meer dan 2 keer hoger dan ULN en serumbilirubinespiegel >25.7 mmol / l.
Het gebruik van Dakogen gaat gepaard met de ontwikkeling van neutropenie en trombocytopenie.. Na de eerste behandelingscyclus met de aanbevolen dosis voor volgende cycli, moet de dosis worden aangepast of moet de start van de cyclus worden uitgesteld, afhankelijk van het minimaal geregistreerde aantal bloedcellen (nadira) en invloed op hematologische parameters.
Artsen moeten rekening houden met de noodzaak van vroeg gebruik van groeifactoren en/of antibacteriële, antischimmel- of antivirale geneesmiddelen om een vermoedelijke infectie bij patiënten te behandelen, met zijn tekenen tijdens de periode van myelosuppressie. Myelosuppressie en verhoogde neutropenie in de eerste en tweede behandelingscyclus alleen duiden niet noodzakelijkerwijs op progressie van het myelodysplastisch syndroom..
Een algemeen klinisch bloedonderzoek moet worden uitgevoerd met een frequentie, noodzakelijk therapeutische en toxische effecten te monitoren, maar zo zelden mogelijk, bv, vóór elke behandelingscyclus. De leverfunctie en serumcreatinine moeten worden beoordeeld voordat de behandeling wordt gestart.
Er zijn geen carcinogeniteitsstudies met decitabine uitgevoerd.
Gebruik in Pediatrics
De veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel bij kinderen zijn niet vastgesteld..
Overdose
Symptomen: toediening van het medicijn in hoge doses (bv, 300 mg / m2/ dagelijks 3 dagen, fietst door 6 weken) vergezeld van verhoogde myelosuppressie, waaronder vertraagde neutropenie en trombocytopenie. Patiënten, het ontvangen van Dacogen in hoge doses, er was ook een lichte tot matige omkeerbare verhoging van de serumcreatininespiegels.
Behandeling: Er is geen specifiek antidotum. Bied symptomatische en ondersteunende therapie.
Geneesmiddelinteracties
Er zijn geen speciale onderzoeken uitgevoerd naar geneesmiddelinteracties tussen Dakogen en andere geneesmiddelen..
Decitabine wordt gemetaboliseerd door cytidinedeaminase, de mogelijkheid van interactie met andere substraten van dit enzym is echter klein, tk. KM (Michaelis constante) voor decitabine is relatief hoog (250 M). Omdat de binding van het geneesmiddel aan bloedplasma-eiwitten verwaarloosbaar is (<1%), geen interactie verwacht, vanwege de verplaatsing van geneesmiddelen van de bindingsplaatsen aan bloedplasma-eiwitten.
Verwacht kan worden, dat door decitabine geïnduceerde myelosuppressie zal worden versterkt door andere geneesmiddelen tegen kanker. Bekend, dat tamoxifen monotherapie gepaard gaat met trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <100 000/ l) en trombo-embolische complicaties, bovendien wordt dit effect versterkt bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen tegen kanker. één patiënt, het ontvangen van decitabine in combinatie met tamoxifen, ernstige trombocytopenie werd waargenomen (40 000/l) met symptomen van bloeding en subduraal hematoom. De voordelen en risico's van gecombineerd gebruik van decitabine en tamoxifen moeten worden afgewogen. Het is noodzakelijk om de zieken te controleren, combinatietherapie krijgen, om bloedingen en/of symptomen van trombo-embolie op te sporen.
Voorwaarden voor de levering van apotheken
Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.
Voorwaarden en bepalingen
Het medicijn moet buiten het bereik van kinderen worden bewaard bij een temperatuur van 15 ° tot 30 ° C in de originele verpakking. Houdbaarheid - 3 jaar.
