БИВАЛОС

Actief materiaal: Strontiumranelaat
Wanneer ATH: M05BX03
CCF: Voorbereiding, влияющий на метаболизм костной ткани, применяемый при остеопорозе в постменопаузе
ICD-10 codes (getuigenis): M81.0, M81.1
Wanneer CSF: 16.04.05
PFabrikant: Servier Laboratoria (Frankrijk)

Dosage Form, samenstelling en verpakking

Poeder voor orale suspensie gele kleur.

Hulpstoffen: Aspartaam (Е951), maltodextrine, mannitol.

2 g – zakje (7) – packs karton.
2 g – zakje (14) – packs karton.
2 g – zakje (28) – packs karton.
2 g – zakje (56) – packs karton.
2 g – zakje (84) – packs karton.
2 g – zakje (100) – packs karton.

Farmacologische werking

Voorbereiding, влияющий на метаболизм костной ткани.

In in vitro studies tonen, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разные по длительности периоды (naar 60 maanden) лечения стронция ранелатом в дозе 2 g / dag, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос^® dosis 2 g / dag. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос^®. В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос^® уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (в группе пациентов, получавших Бивалос^®) для поясничных позвонков приблизительно на 4% in jaar, а для головки бедренной кости на 2% in jaar, и достигало через 3 jaar 13-15% en 5-6% respectievelijk (по данным различных исследований).

В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 jaar, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что однако не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.

Клиническая эффективность

Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза. Onder hen – сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза является развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

Программа изучения влияния препарата Бивалос^® на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).

В исследовании SOTI участвовало 1649 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 70 jaar), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков). В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 77 jaar), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.

В исследовании SOTI препарат Бивалос^® уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% door middel van 3 года терапии (таблица 1). Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 cm) относительный риск уменьшался на 38%. В этой связи терапия препаратом Бивалос^® достоверно снижала число больных с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, vergeleken met de placebogroep. Оценка качества жизни больных проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное влияние препарата Бивалос^® vergeleken met placebo.

Эффективность препарата Бивалос^® в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавшем больных с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе.

Tafel 1. Частота переломов позвонков и величина снижения относительного риска

Объединенный анализ группы больных в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос^® снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% voor 3 jaar (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса^® en 26.5% in de placebogroep).

При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе больных, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, однако имели, tenminste, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос^® voor 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе препарата Бивалос^® en 12% in de placebogroep).

Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе больных, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных больных относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 jaar (n=1 977), wat is 40% patiënten, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе на протяжении 3 лет терапии препарат Бивалос^® уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, vergeleken met de placebogroep (таблица 2).

Tafel 2. Частота переломов тазобедренного сустава и снижение относительного риска у больных с МПКТ ≤2.4 SD (в соответствии с данными NHANES III) в возрасте ≥74 лет

Farmacokinetiek

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста. Absorptie, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.

Absorptie

После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 г C_max plasmaspiegels bereikt na 3-5 Nee. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (reeks 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 uur na de maaltijd. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения препарата Бивалос^®.

Distributie

De evenwichtstoestand wordt bereikt na 2 недели терапии.

V_D gaat over 1 l / kg. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (naar 60 Maanden), tonen, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Metabolisme

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

Aftrek

Элиминация стронция является время-дозозависимой. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 Nee. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 ml / min, Klirens van de nier – over 7 ml / min.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста.

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (CC 30-70 ml / min) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 naar 70 ml / min), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 ml / min, en ongeveer 6% – minder 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 ml / min. Dus, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (CC minder dan 30 ml / min) niet beschikbaar.

Данных по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью не имеется. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функции печени.

Getuigenis

— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.

Doseringsschema

Бивалос^® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.

Het geneesmiddel wordt oraal ingenomen. De aanbevolen dosis is 2 g / dag (1 zakje).

Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с хроническим характером заболевания препарат Бивалос^® принимают в течение длительного времени.

Omdat, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, препарат необходимо принимать в промежутках между приемами пищи, bij voorkeur voor het slapen gaan, как минимум через 2 uur na de maaltijd, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция.

При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D больным, принимающим Бивалос^®, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок.

Bijwerking

Препарат Бивалос^® изучали в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 man.

В клинических исследованиях III фазы изучена безопасность препарата при длительном применении в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, при этом доза составляла 2 g / dag (n=3352), placebo (n=3317), duur van de behandeling – 60 maanden. Средний возраст больных составлял 75 лет на момент включения в исследование, over 23% участников были в возрасте от 80 naar 100 jaar. Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от плацебо, при этом побочные эффекты препарата были легкими и кратковременными.

de meest voorkomende побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и впоследствии не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% en 2.2% в группе плацебо и в группе препарата Бивалос^® respectievelijk).

Ниже приведены побочные реакции, для которых в клинических исследованиях III фазы была установлена связь различной степени вероятности с приемом Бивалоса^®.

Частота побочных эффектов Бивалоса^® представлена по сравнению плацебо в виде следующих градаций: Vaak (>10%), vaak (>1%, <10%), matig (>0.1%, <1%); zelden (>0.01%, <0.1%); zelden (<0.01%).

CNS: vaak – hoofdpijn (3.3% en 2.7%).

В клинических исследованиях III фазы было установлено, dat door middel van 4 года в группе больных, получавших Бивалос^®, расстройства со стороны нервной системы отмечались более часто по сравнению с плацебо: bewustzijnsstoornissen (2.6% en 2.1% respectievelijk), geheugenverlies (2.5% en 2.0%) en krampen (0.4% en 0.1%).

Uit het spijsverteringsstelsel: vaak – misselijkheid (7.1% en 4.6%), diarree (7% en 5%), неоформленный стул (1% en 0.2%).

Dermatologische reacties: vaak – dermatitis (2.3% en 2%), eczeem (1.8% en 1.4%).

При сравнении групп больных младше и старше 80 лет на момент включения в исследования каких-либо достоверных различий по характеру побочных эффектов между группами терапии не отмечалось.

Cardiovasculair systeem: результаты клинических исследований III фазы показали, что ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии (VTЭ) door middel van 4 года лечения Бивалосом^® ongeveer was 0.7%, met een relatief risico 1.4 (95%, DI 1.0; 2.0), vergeleken met placebo.

Uit de laboratoriumparameters: транзиторные острые подъемы уровня КФК мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше ВГН отмечались в 1.4% en 0.6% в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответственно.

В большинстве случаев уровни КФК самостоятельно возвращались к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос^® и не требовали какой-либо коррекции терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.

Uit het spijsverteringsstelsel: niet-gespecificeerde frequentie – braken, buikpijn, поражение слизистой оболочки полости рта, incl. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Allergische reacties: niet-gespecificeerde frequentie – huiduitslag, jeuk, netelroos, Stevens-Johnson-syndroom, angio-oedeem, тяжелые реакции гиперчувствительности, incl. лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Op het deel van het bewegingsapparaat: niet-gespecificeerde frequentie – боль в костях и в мышцах, включая мышечный спазм, Spierpijn, артралгию и боль в конечностях.

Contra

- Zwangerschap;

- Borstvoeding (borstvoeding);

— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.

Zwangerschap en borstvoeding

Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en borstvoeding (borstvoeding).

Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.

Als de drug ten onrechte werd benoemd tijdens de zwangerschap, De behandeling moet onmiddellijk worden stopgezet.

Strontium wordt uitgescheiden in de moedermelk.

IN experimentele studies на лабораторных животных назначение стронция ранелата в высоких дозах при беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства крыс и кроликов; при изучении токсичности в разные периоды внутриутробного развития у потомства отмечалось развитие аномалий костей и зубов (dwz. искривление длинных трубчатых костей и волнистость ребер).

Waarschuwingen

В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени препарат не рекомендуется назначать пациентам с КК<30 ml / min.

У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется проводить периодическое обследование функции почек. У больных с прогрессирующей почечной недостаточностью тяжелой степени необходимость продолжения лечения препаратом врач решает индивидуально.

С осторожностью следует применять Бивалос^® у пациентов с высоким риском ВТЭ (incl. у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе). При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, evenals het uitvoeren van adequate preventie van complicaties.

Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что лечение препаратом Бивалос^® сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости ВТЭ, inclusief longembolie. De reden hiervoor is nog niet geïnstalleerd.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (KK uit 30 naar 70 ml / min) dosisaanpassing is niet vereist.

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, als atomaire emissiespectrometrie met inductief gekoppeld plasma en atomaire absorptiespectrometrie.

Препарат Бивалос^® содержит источник фенилаланина, что может привести к нежелательным последствиям у больных фенилкетонурией.

На фоне применения препарата Бивалос^® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, incl. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром проявляется сыпью, koorts, эозинофилией и системными симптомами (такими как аденопатия, hepatitis, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких). Время от начала приема препарата Бивалос^® до развития данного побочного эффекта, doorgaans, was 3-6 weken. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала кортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене кортикостероидов.

Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить приема препарата Бивалос^®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. Patiënten, прекратившим прием Бивалоса^® из-за развития реакций повышенной чувствительности, не следует возобновлять терапию этим препаратом.

Gebruik in Pediatrics

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос^® у детей и подростков не изучалась. Не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

De drug heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het werk uit te voeren, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

De resultaten van experimentele studies

Доклинические исследования по безопасности, генотоксичности и карциногенного потенциала продемонстрировали отсутствие какой-либо потенциальной опасности применения стронция ранелата у человека.

Длительное пероральное применение стронция ранелата в высоких дозах у лабораторных животных приводило к аномалиям костей и зубов, которые в основном проявлялись спонтанными переломами и замедленной минерализацией костей. Отмеченные эффекты развивались при уровнях стронция в кости в 2-3 maal hoger, чем уровни стронция в клинической практике, при этом изменения подвергались обратному развитию после прекращения терапии.

Overdose

Symptomen: в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса^® dagdosering 4 g 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.

В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (naar 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 d) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.

Behandeling: с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Geneesmiddelinteracties

Eten, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, die calcium, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами Бивалоса^® и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 Nee). Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема Бивалоса^®, так и одновременно с приемом Бивалоса^®, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема Бивалоса^® уровень абсорбции практически не изменяется. Dus, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, dan 2 ч после приема Бивалоса^®. Однако на практике данная схема приема лекарств не является удобной, поскольку препарат Бивалос^® рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос^®.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение Бивалоса^® и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (tegelijkertijd wordt afgeraden). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос^® moet worden opgeschort.

При комбинированном назначении с пищевыми добавками, содержащими витамин D, каких-либо видов взаимодействия установлено не было.

В ходе клинических исследований в целевой популяции больных каких-либо признаков клинически значимого взаимодействия или сопутствующего возрастания уровней стронция в крови при сочетании Бивалоса^® с наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами не выявлено. Среди этих препаратов были изучены: NSAID's (waaronder acetylsalicylzuur), анилиды (такие как парацетамол), gistaminovykh-blokkers n₂-receptoren, ингибиторы протонового насоса, Urineafdrijvend, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, Calciumantagonisten, bètablokkers, ACE-remmers, антагонисты рецепторов к ангиотензину, селективные бета₂-adrenomimetiki, orale anticoagulantia, ингибиторы агрегации тромбоцитов, Statines, фибраты и производные бензодиазепинового ряда.

Voorwaarden voor de levering van apotheken

De voorbereiding is beschikbaar op medisch voorschrift.

Voorwaarden en bepalingen

Lijst B. Geen speciale bewaarcondities vereist. Buiten het bereik van kinderen. Houdbaarheid – 3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum, op de verpakking.