bevacizumab

Wanneer ATH:
L01XC07

Karakteristiek.

Bevacizumab - rekombinantnыe giperhimernыe (gehumaniseerd, dicht bij de mens) monoklonalynыe IgG1 antilichamen, die selectief binden en remmen биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro en in vivo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, die binden aan VEGF. Bevacizumab wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie in een expressiesysteem, vertegenwoordigd door eierstokcellen van Chinese hamsters.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Farmacologische werking.
Antitumor.

Toepassing.

Metastatische colorectale kanker: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Contra.

Overgevoeligheid, CNS metastasen, nieren en / of leverfalen, jeugd (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Beperkingen van toepassing.

Arteriële hypertensie, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, ouder dan 65 jaar; bij wondgenezing, bloeden, perforatie van het maagdarmkanaal.

Zwangerschap en borstvoeding.

Исследования на животных (Konijnen) getoond, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, misschien, Als het effect van de behandeling opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen zijn niet gehouden.

Patiënten, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 over 20 dagen) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 maanden na het einde van de behandeling is het noodzakelijk om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken.

Categorie acties resulteren in FDA - C. (De studie van de voortplanting bij dieren heeft nadelige effecten op de foetus geopenbaard, en adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen zijn niet gehouden, De potentiële voordelen, geassocieerd met geneesmiddelen bij zwangere, kan het gebruik ervan te rechtvaardigen, ondanks het mogelijke risico.)

Onbekend, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Borstvoeding wordt niet aanbevolen voor ten minste 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Bijwerkingen.

Ernstigste bijwerkingen, gezien bij patiënten, получавших бевацизумаб: perforatie van het maagdarmkanaal, трудности при заживлении ран, bloeding, arteriële trombo-embolie, gipertenzivnye crisis, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrotisch syndroom, congestief hartfalen (cm. Voorzorgsmaatregelen).

Patiënten, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: asthenie, боль различной локализации, incl. абдоминальная, hoofdpijn, arteriële hypertensie, diarree, misselijkheid, braken, anorexia, stomatitis, constipatie, bovenste luchtweginfectie, bloedneus, kortademigheid, exfoliatieve dermatitis, proteïnurie.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 patiënten, inclusief 665 patiënten, получавших его в течение по крайней мере 6 Maanden, en 199 patiënten, получавших его в течение по крайней мере 1 jaar. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% vergeleken met 0,3% patiënten, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Bloeding. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, incl. hemoptysis, bloeding in het maagdarmkanaal, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, bloedneus, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, dan patiënten, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NKCLK) en 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, vergeleken met 1,1% en 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% tegen 10%) patiënten, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (de mate van 1) и проходили без медицинского вмешательства. Behalve, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% tegen 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Arteriële trombo-embolie наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Veneuze thromboembolism. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, dan patiënten, получавших только химиотерапию. Behalve, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arteriële hypertensie. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (VAN>150/100 mm Hg. Art.), incl. выраженной гипертензии (VAN>200/110 mm Hg. Art.), vergeleken met patiënten, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, meer dan 110 mm Hg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Artikel. Частота гипертензии 3 en 4 graden (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. В группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Dus, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 en 4 graden (в соответствии с NC–CTC) was 21% patiënten, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, patiënten, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% tegen 1,8%). Было зафиксировано 19 gevallen (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 en 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 gevallen (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febriele neutropenie, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 patiënten (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Het was geobserveerd 29 gevallen (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (incl. hoofdpijn, toevallen, loomheid, verwarring, blindheid, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h naar 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Proteïnurie. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Proteïnurie 3 en 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dag) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 patiënten (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / dag.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% patiënten, получавших только химиотерапию ИФЛ, en 2,6% patiënten, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Bijwerkingen, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% patiënten, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% patiënten, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 of 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) en 87% patiënten uit de groep, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 en 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Cardio-vasculaire systeem en bloed (hematopoiesis, hemostase): arteriële hypertensie (12%), hypotensie, diepe veneuze trombose (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arteriële trombo-embolie (waaronder myocardiaal infarct, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval en andere arteriële embolieën), congestief hartfalen, leukopenie (7%), neutropenie (21%), trombocytopenie, bloedarmoede.

Uit het spijsverteringskanaal: diarree (34%), constipatie (4%), buikpijn (8%), braken, anorexia, stomatitis, indigestie, perforatie van het maagdarmkanaal, gewichtsverlies, droge mond, colitis, rectale bloeden, krovotochivosty rechts.

Vanaf het ademhalingssysteem: bovenste luchtweginfectie, bloedneus, kortademigheid, stemverandering, rhinitis.

Voor de huid: alopecia, xerosis, exfoliatieve dermatitis, Livor.

Van het zenuwstelsel en de zintuigen: hoofdpijn, duizeligheid, ишемия сосудов головного мозга, visuele beperking, dysgeusie.

Ander: asthenie (10%), pijn (8%), syncope (3%), abces, bloedvergiftiging, koorts, vaginale bloeden; Lokale reacties (pijn op de injectieplaats).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 en 4 graden, gezien bij patiënten, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hyperkaliëmie, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Samenwerking.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, vergeleken met patiënten, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Patiënten, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, carboplatine, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (behandeling van veneuze trombose) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmaceutisch onverenigbaar met dextrose-oplossingen.

Overdose.

Symptomen: toegenomen bijwerkingen. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy tegengif onbekend.

Behandeling: symptomatisch.

Doseren en Administratie.

Alleen / Drip; het is onmogelijk om het medicijn intraveneus toe te dienen!

De standaard doseringsschema: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, herhaaldelijk ook, один раз каждые 14 dagen. Начальную дозу вводят в течение 90 minuten na chemotherapie, volgende doses kunnen voor of na chemotherapie worden gegeven. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Het wordt niet aanbevolen om de dosis bevacizumab te verlagen vanwege bijwerkingen.. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Voorzorgsmaatregelen.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, ervaring met het gebruik van antikankertherapie.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, incl. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, tumor necrose, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dagen na de operatie of tot volledige genezing van de operatiewond. Met de ontwikkeling tijdens de behandeling van complicaties, geassocieerd met wondgenezing, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Bloeden. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 of 4 strengheid, бевацизумаб следует отменить.

Bij patiënten met aangeboren hemorragische diathese, coagulopathie heeft opgelopen of die een volledige dosis anticoagulantia heeft gekregen voor trombo-embolie, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatoom met gemetastaseerde CZS-laesies, heupsarcoom met necrose).

Arteriële trombo-embolie в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van dergelijke patiënten. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arteriële hypertensie. Patiënten, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Klinische veiligheidsgegevens suggereren:, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Bij patiënten met hypertensie, waarvoor medicamenteuze behandeling nodig is, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Proteïnurie. Het risico op het ontwikkelen van proteïnurie is verhoogd bij patiënten met een voorgeschiedenis van arteriële hypertensie.. Misschien, welke proteïnurie? 1 Afhankelijk van de dosis van bevacizumab. Vóór en tijdens de behandeling bevacizumab aanbevolen urineanalyse op proteïnurie. Met de ontwikkeling van proteïnurie 4 graden (nefrotisch syndroom) bevacizumab moet worden afgeschaft.

Therapie met anthracyclines en / of stralingstherapie aan de borst cellen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling verleden van congestief hartfalen. Patiënten met deze risicofactoren moeten voorzichtig zijn wanneer bevacizumab.

Wanneer bevacizumab bij patiënten ouder 65 jaar is er een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (inclusief de ontwikkeling van een beroerte, tijdelijke ischemische aanval, myocardiaal infarct) en leukopenie. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, verminderde wondgenezing, arteriële hypertensie, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, не отмечено.

Samenwerking