Advagraf: instructies voor het gebruik van het medicijn, structuur, Contra

Actief materiaal: Tacrolimus
Wanneer ATH: L04AD02
CCF: Immunosuppressieve geneesmiddelen
ICD-10 codes (getuigenis): Z94
Fabrikant: Astellas Pharma EUROPA B.V. (Nederland)

Advagraf: doseringsvorm, samenstelling en verpakking

Capsules van de langdurige werking harde gelatine, size №5, cover licht gele kleur met rode inkt inscriptie “0.5 mg”, Oranje romp met het logo van het bedrijf en “647”; inhoud van capsules – wit poeder.

Hulpstoffen: gipromelloza, ethylcellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat.

Ingrediënten van de capsule: Titaniumdioxide (E171), kleurstof ijzeroxide geel (E172), rood ijzeroxide kleurstof (E172), gelatine, sodium lauryl.
Inktsamenstelling (Opacode S-1-15083): farmaceutische glazuur 45% (schellak oplossing in ethanol), sojalecithine, simethicone, rood ijzeroxide kleurstof (E172), giproloza.

10 PC. – blaren (5) – aluminium packs (1) – packs karton.

Capsules van de langdurige werking harde gelatine, grootte №4, Witte pet met rode inkt inscriptie “1 mg”, Oranje romp met het logo van het bedrijf en “677”; inhoud van capsules – wit poeder.

Hulpstoffen: gipromelloza, ethylcellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat.

Ingrediënten van de capsule: Titaniumdioxide (E171), kleurstof ijzeroxide geel (E172), rood ijzeroxide kleurstof (E172), gelatine, sodium lauryl.
Inktsamenstelling (Opacode S-1-15083): farmaceutische glazuur 45% (schellak oplossing in ethanol), sojalecithine, simethicone, rood ijzeroxide kleurstof (E172), giproloza.

10 PC. – blaren (5) – aluminium packs (1) – packs karton.

Capsules van de langdurige werking harde gelatine, grootte №0, dekking van grijs-rood met rode inkt inscriptie “5 mg”, Oranje romp met het logo van het bedrijf en “687”; inhoud van capsules – wit poeder.

Hulpstoffen: gipromelloza, ethylcellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat.

Ingrediënten van de capsule: Titaniumdioxide (E171), kleurstof ijzeroxide geel (E172), rood ijzeroxide kleurstof (E172), gelatine, sodium lauryl.
Inktsamenstelling (Opacode S-1-15083): farmaceutische glazuur 45% (schellak oplossing in ethanol), sojalecithine, simethicone, rood ijzeroxide kleurstof (E172), giproloza.

10 PC. – blaren (5) – aluminium packs (1) – packs karton.

Advagraf: farmacologisch effect

Immunosuppressieve geneesmiddelen. Op het moleculaire niveau effecten en intracellulaire accumulatie van Tacrolimus waren te wijten aan binding met citozol′nym eiwit (FKBP 12).
FKBP Complex 12 – Tacrolimus specifiek en concurrerende ingibiruet kal′cinevrin, verstrekken van kal′cijzavisimoe blokkeren t cel transmissie signalen en het voorkomen van de transcriptie van discrete serie limfokinnyh genen.

Tacrolimus-krachtige immuunsuppressivum. In experimenten vermindert in vitro en in vivo-Tacrolimus duidelijk de vorming van cytotoxische lymfocyten, die spelen een sleutelrol bij transplantatie afwijzing reacties. Tacrolimus remt de vorming van lymphokines (interleukin-2, Interleukine-3, Γ-interferon), de activering van t-cellen, expressie van de IL-2 receptor, en afhankelijk van de proliferatie van t-helper cellen in cellen.

Advagraf: farmacokinetiek

Absorptie

Gevestigd, dat het menselijk lichaam Tacrolimus is snel geabsorbeerd vanuit het spijsverteringskanaal. Capsule langdurige actie-farmaceutische vorm, biedt langdurige absorptie van Tacrolimus in SPIJSVERTERINGSKANAAL. De gemiddelde tijd om te bereiken met_max gaat over 2 Nee. Absorptie van Tacrolimus gevarieerd (de variabiliteit verhuizingen in volwassen patiënten – 6-43%). Tacrolimus biobeschikbaarheid gemiddelden 20-25%. Biobeschikbaarheid, en de snelheid waarmee en de mate van absorptie tijdens het ontvangen van Tacrolimus met voedsel verminderd. De aard van de gal stroom heeft geen invloed op de absorptie van het medicijn.

Distributie

Na het bereiken van C_ss Bij het ontvangen van Tacrolimus Advagrafa^® Er is een hoge correlatie tussen AUC en minimale (C₀) Tacrolimus concentratie in bloed. Daarom, toezicht op het minimum (VAN₀) bloed-Tacrolimus concentratie staat toe om te oordelen over het systeem van de blootstelling van de drug. Distributie van Tacrolimus in menselijk lichaam na de aan/in de inleiding twee fasen natuur heeft. In systemische bloed bindt Tacrolimus goed met erytrocyten. De verhouding van concentraties van Tacrolimus in bloed en plasma voor over 20:1. Een groot deel van Tacrolimus plasma (> 98.8%) is gekoppeld aan plasma-eiwitten (serumalbumine, een₁-zuur glycoproteïne) de status van de.

Tacrolimus is wijd verspreid in het lichaam. Stationaire V_D rekening houdend met de concentraties in het plasma is over 1300 l (bij gezonde mensen). Dezelfde indicator, berekend in volbloed, is gelijk aan het gemiddelde 47.6 l.

Metabolisme

Tacrolimus actief wordt gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk, met de hulp van izofermenta CYP3A4. Metabolisme van Tacrolimus in de wand van de darm intensief. We hebben geconstateerd dat verscheidene metabolieten van Tacrolimus. In experimenten is gebleken in vitro, dat slechts een van de metabolieten bezitten immunosuppressieve activiteit, dicht bij Tacrolimus activiteit. Andere metabolieten verschilden zwakke immunosuppressieve activiteit of afwezigheid. In systemische bloed gevonden slechts één van de metabolieten van Tacrolimus in lage concentraties. Dus, farmacologische activiteit van het preparaat is bijna onafhankelijk van metabolieten.

Afscheiding

Tacrolimus is een stof met lage bodemvrijheid. Bij gezonde mensen de gemiddelde totale opruiming, berekend op basis van concentraties in volbloed, – 2.25 l /. Bij volwassen patiënten na levertransplantatie, Nieren en hart de goedkeuring van de waarde bedroeg 4.1 l /, 6.7 l / h 3.9 l / uur, respectievelijk. Lage hematocriet en hypoproteinemia verhogen ongerelateerde facties-Tacrolimus, versnellen van de goedkeuring van Tacrolimus. Corticosteroïden, gebruikt in transplantatie, ook kan het verhogen van de intensiteit van de stofwisseling en versnellen van de goedkeuring van Tacrolimus.

T_1/2 Tacrolimus lange en schokkerig. In gezonde mensen het gemiddelde T_1/2 in volbloed is ongeveer 43 Nee.

Na de/in en orale toediening van ¹⁴C-gelabelde-Tacrolimus de bulk van radioactiviteit ontdekt in ontlasting. Over 2% radioactiviteit opgenomen in urine. In de urine en uitwerpselen ca. 1% Tacrolimus werd gedefinieerd als. Vandaar, Tacrolimus alvorens terug te keren bijna volledig verloederde. Het belangrijkste fokken was Gal.

Advagraf: getuigenis

-Preventie en behandeling van lever Allograft afwijzing, nieren bij volwassen patiënten;

-behandeling van Allograft afwijzing, resistent tegen standaard regimes immunosupressivna therapie bij volwassen patiënten.

Advagraf: het doseringsregime

Advagraf^® -mondeling-Tacrolimus voor toelating formulier 1 tijd / dag. Therapie drug Advagraf^® vereist een zorgvuldige controle door personeel, met passende kwalificaties en beschikt over de nodige apparatuur. Deze drug mogen alleen artsen aanwijzen, met ervaring immunosupressivna therapie bij patiënten met getransplanteerde organen.

De ongecontroleerde overdracht van patiënten van een drug-Tacrolimus naar de andere (met inbegrip van de overgang van conventionele capsules voor langdurige capsules) onveilig. Dit kan leiden tot afwijzing van de prothese of verbeteren van de frequentie van bijwerkingen, met inbegrip van hypo- of giperimmunosupressiû, Als gevolg van klinisch belangrijke verschillen in de expositie van Tacrolimus. De patiënt moet één van de geneesmiddelen vormen met Tacrolimus met inachtneming van de aanbevolen dosering. Verandering in dosering formulier of dosering dient alleen onder toezicht van een specialist op het gebied van transplantatie. Na overdracht moet u verrichten een zorgvuldige controle van Tacrolimus concentratie in bloed en aanpassen van de dosis om systemische Tacrolimus blootstelling op een voldoende niveau.

Startdosering, Hieronder, moet gezien worden als aanbevelingen alleen. In de eerste postoperatieve periode Advagraf^® meestal gebruikt in combinatie met andere immunodepressantami. De dosis kan variëren afhankelijk van de modus van immunosuppressieve therapie. Selectie van dosis van Advagraf^® moet worden gebaseerd, allereerst, de klinische evaluatie van het risico van uitsluiting en persoonlijke draagbare producten, zo goed als toezicht-gegevens over niveaus van Tacrolimus in bloed.

Met de verschijning van klinische symptomen van afwijzing moet nadenken over de noodzaak van correctie modus immunosupressivna therapie. De stabiele patiënten, vertaald met drug Prograf^® (tweevoudig dagelijkse opvang) op Advagraf^® (een enkele dagelijkse opvang), met de totale dagelijkse dosis 1:1 (mg:mg), Tacrolimus blootstelling systeem (AUC_0-24) in de werkgelegenheid drug Advagraf^® ongeveer was 10 % in vergelijking met de drug Prograf^®. De relatie tussen de minimumniveaus van Tacrolimus (VAN₂₄) en systemische blootstelling van de drug Advagraf^® hetzelfde was, zoals bij de toepassing van de drug Prograf^®. Wanneer u verplaatsen (conversie) met drug Prograf^® op Advagraf^® U moet de minimum-belastingniveaus van Tacrolimus meten zoals vóór de conversie van een drug naar de andere, en in de komende twee weken. Bij deze dosering Advagraf^® moet worden aangepast met het oog op de verwezenlijking van een systeem vergelijkbaar met de drug Prograf Tacrolimus blootstelling^®.

Bij patiënten na transplantatie van nieren en lever van DOVO AUC_0-24 Tacrolimus op de eerste dag van de drug Advagraf^® dienovereenkomstig was op de 30% en 50% lager in vergelijking met equivalente doses van de drug Prograf^®.

De 4-daagse expositie Board-Tacrolimus, beoordeeld met₀, bij de toepassing van de drug Prograf^® en Advagraf van de drug^® bij patiënten na transplantatie van de lever en de nieren was identiek. Om te zorgen voor voldoende blootstelling drug Tacrolimus in de behandeling van Advagraf^® tijdens de eerste twee weken na de transplantatie wordt aangeraden regelmatig en zorgvuldig toezicht op het minimum (VAN₀) Tacrolimus concentratie in bloed. Onnodig. Tacrolimus is een stof met lage bodemvrijheid, om de evenwichtsconcentraties na correctie dosering Advagraf^® een paar dagen kan duren.

Geduldig, die kan niet het nemen van de drug binnen onmiddellijk na transplantatie, Tacrolimus kan worden ingevoerd / in (Prograft^® 5 mg / ml, concentraat voor infusie) dosis, van ongeveer 1/5 de aanbevolen orale dosering voor deze getuigenis.

Wijze van toepassing

Mondelinge dagelijkse dosis van het medicijn Advagraf^® Het is aanbevolen dat u in de ochtend 1 tijd / dag. Capsules langdurige actie wordt uitgevoerd onmiddellijk na het verwijderen van hen uit de blaren. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor de aanwezigheid van pakket droogmiddel (tas met silica gel filter), dat is niet bedoeld voor ontvangst. Het is aanbevolen dat u vloeibare capsules drinkt (bij voorkeur, water). Om te maximaliseren van de absorptie van Advagraf^® Het is aangeraden om te nemen op een lege maag: voor 1 uur voor of na 2-3 h postprandiale. Gemiste dosis dient zo spoedig mogelijk te worden gehouden, bij voorkeur op dezelfde dag; Neem geen dubbele dosis de volgende ochtend.

Duur van de dosis

Om te voorkomen dat de transplantatie afwijzing moet status bij immuunsuppressie voortdurend worden ondersteund; Bijgevolg, duur van de therapie is niet beperkt.

Aanbevelingen voor doseren

Niertransplantatie

Preventie van transplantatie afwijzing

Orale Advagraf therapie^® moet beginnen met een dagelijkse dosis van 0.2-0.3 mg / kg lichaamsgewicht, 1 tijd / dag (ochtend). Toelating drug moet beginnen tijdens de 24 uur na transplantatie.

Geroosterde transplantatie

Preventie van transplantatie afwijzing

Orale Advagraf therapie^® moet beginnen met een dagelijkse dosis van 0.1-0.2 mg / kg lichaamsgewicht, 1 tijd / dag (ochtend). Toelating drug moet worden gestart 12-18 uur na transplantatie.

Dosisaanpassing in de posttransplantacionnyj periode

Met het verstrijken van de tijd na de transplantatie of lever dosis nier van Advagraf^® meestal lager. In sommige gevallen is het mogelijk om te annuleren verwante Afweeronderdrukkers, dwz. overgang naar aciclovir drug Advagraf^®. Verbetering van de conditie van de patiënt kunt wijzigen van de farmakokinetiku-Tacrolimus en vereisen extra aanpassingen aan doses van de drug Advagraf^®.

Behandeling van transplantaatafstoting

Voor oedeem van transplantatie afwijzing adviseren wij de volgende benaderingen: toenemende doses van Tacrolimus, verhoogde corticosteroïden, korte cursussen van Mono-therapie/Polyclonal antilichamen. Als u ondervindt dat tekenen van toxiciteit van Tacrolimus (bv, uitgedrukt door ongewenste reacties), mogelijk lagere doses van de drug Advagraf^®. Informatie over de overgang naar Cyclosporine te Advagraf^® opgenomen in deel “Conversie (overgang) met Cyclosporine voor Advagraf^®“.

Nier en lever transplantatie

Als u van andere Afweeronderdrukkers op Advagraf migreert^® behandeling dient te beginnen met de eerste orale doses, beschreven in secties “Preventie van transplantatie afwijzing” Wanneer transplantatie, nier en lever.

Harttransplantatie

Wanneer overschakelen naar Advagraf therapie^® in Volwassen, de eerste orale dagdosis 0.15 mg / kg lichaamsgewicht, 1 tijd / dag (ochtend).

Transplantatie van andere organen

Klinische ervaring met de drug Advagraf^® voor de behandeling van patiënten na transplantatie Long, alvleesklier, de darm ontbreekt. Echter, Tacrolimus (Prograft^®) toegepast bij patiënten met longtransplantaties in de eerste orale toediening 0.1-0.15 mg / kg / dag, na de transplantatie van de alvleesklier in primaire orale toediening 0.2 mg / kg / dag, na de transplantatie van de darm in de eerste orale toediening 0.3 mg / kg / dag.

Conversie (overgang) met Cyclosporine voor Advagraf^®

Als u van ciclosporine naar Advagraf migreert^® Voorzichtigheid is geboden. Behandeling met Advagraf^® om te beginnen eens de concentratie van ciclosporine in het bloed en de klinische toestand van de patiënt beoordeling. De omzetting moet worden uitgesteld als er hoge concentratie van ciclosporine bloed. In de praktijk begint via takrolimusom therapie 12-24 uur na beëindiging van ciclosporine. Na de verhuizing naar het bepalen van de concentratie van ciclosporine in het bloed, Sindsdien kan vertragen Goedkeuringvande ciclosporine.

Conversie (overgang) met drug Prograf^® op Advagraf^®

Als patiënten na allografting, Prograf nemen^® 2 maal / dag, U moet vertalen in het nemen van de drug Advagraf^® 1 tijd / dag, de verhouding van de dagelijkse dosis in de overgangsperiode moet worden 1:1 (mg:mg). Advagraf^® Het is aanbevolen dat u in de ochtend. Na de upgrade naar Advagraf^® Er is een noodzaak om te controleren het minimum (VAN₀) Tacrolimus concentratie in het bloed en correcties aan te brengen om de systemische dosis-Tacrolimus blootstelling op hetzelfde niveau.

Dosisaanpassing van afzonderlijke categorieën van patiënten

In patiënten met ernstige hepatische dysfunctie om minimale (C₀) bloed-Tacrolimus concentratie binnen de aanbevolen therapeutische bereik mogelijk lagere doses van de drug Advagraf^®.

Zo nierfunctie heeft geen invloed op de farmakokinetiku-Tacrolimus, hoeft aan te passen doses ontbreekt. Echter, als gevolg van het potentieel wordt aangeraden dat u zorgvuldig Tacrolimus nefrotoksicski controleren nierfunctie (met inbegrip van de bepaling van het serum creatinine, berekening van de QC en controle van urine).

Zwarte patiënten om het dezelfde minimum (C₀) bloed-Tacrolimus concentratie mogelijk hogere doses van de drug, dan witte patiënten.

Voor informatie over het, dat mannen en vrouwen verschillende doses van de drug om gelijke minimaal vereist (C₀) bloed Tacrolimus concentratie niet.

Voor informatie over het, wat oudere patiënten vereisen speciale dosis van Advagraf^®, Nee.

Aanbevelingen voor het toezicht op therapeutische concentraties in het bloed-Tacrolimus

Selectie van de doses moet worden gebaseerd op klinische evaluatie van individuele risico uitsluiting en draagbare producten, zo goed als toezicht-gegevens over therapeutische Tacrolimus niveaus in het bloed.

Schakel de optimale dosis passen verschillende methoden voor de bepaling van de concentratie van Tacrolimus in volbloed. Vergelijking van monitoringresultaten, gepubliceerd in de literatuur met het toezicht op de resultaten in een privékliniek moeten worden voortgezet, rekening houdend met de methode die wordt gebruikt voor de bepaling van de concentratie van Tacrolimus bloed. In moderne klinische praktijk concentratie van Tacrolimus in bloed worden gecontroleerd voornamelijk met behulp van immunoassay methoden.

Correlatie tussen het minimum (VAN₀, VAN₂₄) concentraties en blootstelling systeem (AUC_0-24) Tacrolimus bloed bij de toepassing van beide drugs, Advagraf^® en Prograf^®, is hetzelfde.

In de posttransplantacionnyj periode is er behoefte aan een zorgvuldige controle van minimum (VAN₀, VAN₂₄) Tacrolimus concentratie in bloed. De minimumconcentratie van de drug Advagraf^® in het bloed moet na worden bepaald over 24 h na toediening, alvorens de volgende dosis. In de eerste twee weken na de transplantatie wordt aangeraden meer frequente controle van de minimumconcentratie, vervolgens tijdens onderhoud is therapie uitgevoerde periodieke monitoring. Therapeutische Tacrolimus concentratie in het bloed moet zorgvuldig controleren nadat u bent overgeschakeld van de drug Prohrafiv^® op Advagraf^®, Bij het aanpassen van de doses van drugs, Wanneer u wijzigingen in het regime van immunosupressivna therapie aanbrengt of als u preparaten solliciteert, dat kan leiden tot een verandering in de concentratie van Tacrolimus in bloed. Bewakingsfrequentie van drug concentratie in het bloed wordt bepaald door de noodzaak van klinische. Omdat Advagraf^® -product met lage bodemvrijheid, om de evenwichtsconcentratie in de bloed-Tacrolimus dosis van Advagraf na correctie^® een paar dagen kan duren.

Volgens klinisch onderzoek, Tacrolimus is in de meeste gevallen behandeling succesvol met therapeutische concentraties in het bloed niet hierboven 20 ng / ml. Bij het interpreteren van gegevens over moeten therapeutische concentraties in het bloed-Tacrolimus rekening houden met de klinische status van de patiënt.

Volgens de beschikbare gegevens, in de beginperiode van Posttransplant patiënten na levertransplantatie is therapeutische concentratie van drugs in het bloed in het bereik 5-20 ng / ml, maar na niertransplantatie of hart - 10-20 ng / ml. En de ondersteuning van immunosupressivna therapie bij patiënten na levertransplantatie, de nieren of het hart van de concentratie van het geneesmiddel in het bloed is meestal binnen 5-15 ng / ml.

Advagraf: bijwerking

Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en veel van drugs, tegelijkertijd toegepast na de transplantatie, Profiel van:: ongewenste voorvallen is moeilijk vast te stellen precies Afweeronderdrukkers.

Veel van de bijwerkingen, Hieronder, omkeerbare en/of daling met afnemende doses. Binnen elke frequentieband worden ongewenste reacties gepresenteerd in de volgorde van het afnemende ernst. Ongewenste reacties, ingedeeld door organen en systemen, hieronder vermeld in volgorde van afnemende frequentie detectie: zeer frequent (≥ 1/10), veelvuldig (≥ 1/100 naar < 1/10), zeldzaam (≥ 1/1000 naar 1/100), weinig (≥ 1/10 000 naar < 1/1 000), zeer zeldzaam (< 1/10 000), onbekend (om de frequentie dat gegevens onvoldoende zijn).

Cardiovasculair systeem: veelvuldig – Ischemische coronaire aandoeningen, tachycardie, arteriële hypertensie; veelvuldig – bloeden, Embolisch en ischemische complicaties, de perifere bloedcirculatie, hypotensie; zeldzaam – jeludockove aritmie en cardiale arrestatie, hartfalen, kardiomiopatii, hypertrofie van de ventrikels, supraventrikuliarnae aritmie, cardiopalmus, abnormale ECG, abnormaal hartritme, HARTSLAG en hartslag, infarct, diep veneuze trombose van de extremiteiten, schok; weinig – pericardeffusie; zeer zeldzaam – abnormale echocardiographic indicatoren.

Vanaf het hematopoietische systeem: veelvuldig – bloedarmoede, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose; zeldzaam – pancytopenie, neutropenie; weinig – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Uit het bloedstollingssysteem: zeldzaam – coagulopathy, afwijkingen op het gebied van stolling diagram, weinig – gipoprotrombinemii.

CNS: zeer frequent – tremor, hoofdpijn, slapeloosheid; veelvuldig – èpileptoidnye vangsten, bewustzijnsstoornissen, paresthesie en dizestezii, perifericheskie neuropathie, duizeligheid, schending brieven, angst, verwarring en desoriëntatie, depressie, neerslachtigheid, emotionele stoornissen, nachtmerries, hallucinaties, psychische aandoening; zeldzaam – coma, CNS bloeding en cerebrale circulatie, verlamming en parese, encefalopathie, spraakstoornissen en articulatie, geheugenverlies, psychotische stoornissen; weinig – verhoogde spierspanning; zeer zeldzaam – myasthenia.

Op het gedeelte van het orgaan gezichtsveld: veelvuldig – wazig zicht, fotofobie, oogziekten; zeldzaam – Staar; weinig – blindheid.

Op het gedeelte van het gehoororgaan: veelvuldig – ruis (rinkelen) in de oren; zeldzaam – gehoorverlies; weinig – perceptief doofheid; zeer zeldzaam – gehoorverlies .

Het ademhalingssysteem: veelvuldig – kortademigheid, pulmonaire longaandoeningen, borstvliesuitstroming, keelholteontsteking, hoesten, verstopte neus, rhinitis; zeldzaam – respiratoire insufficiëntie, aandoeningen van de luchtwegen, astma; weinig – acute respiratory distress syndrome.

Uit het spijsverteringsstelsel: zeer frequent – diarree, misselijkheid; veelvuldig – ontstekingsziekten van het maagdarmkanaal, gastro-intestinale ulcera en perforatie, gastro-intestinale bloeden, stomatitis en putjes mondelinge mucosa, ascites, braken, gastro-intestinale en abdominale pijn, indigestie, constipatie, winderigheid, gevoelens van opgeblazen gevoel en buik opgeblazen gevoel, dunne ontlasting, symptomen van schendingen van de kant van het SPIJSVERTERINGSKANAAL; zeldzaam – paralytische ileus (paralytische ileus), buikvliesontsteking, acute en chronische pancreatitis, verhoging van het niveau van amylase in bloed, Gastro-oesofageale reflux, schending van de functie van de evacuatie van de maag; weinig – subileus, alvleesklier pseudocyst.

Door de lever: veelvuldig – verhoogde leverenzymen, abnormale leverfunctie, cholestase en geelzucht, de nederlaag van levercellen en hepatitis, kholangit; weinig – trombose van de hepatische slagader, angiitis èndoflebit hepatische aderen; zeer zeldzaam – leverfalen, Gal kanaal stenose.

Uit de urinewegen: zeer frequent – schending van de nierfunctie; veelvuldig – nierfalen, acuut nierfalen, oligurija, lagere nefron syndroom, toksicheskaya nefropathie, urinezuur syndroom, aandoeningen van de blaas en urinebuis; zeldzaam – anurija, hemolytisch uremisch syndroom; zeer zeldzaam – nefropathie, hemorragische cystitis.

Dermatologische reacties: veelvuldig – jeuk, huiduitslag, alopecia, acne, hyperhidrose; zeldzaam – dermatitis, lichtgevoeligheid; weinig – toxische epidermale necrolyse (Syndroom van Lyell); zeer zeldzaam – Stevens-Johnson-syndroom.

Op het deel van het bewegingsapparaat: veelvuldig – gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de extremiteiten, rugpijn; zeldzaam – gezamenlijke wanorde.

Op het gedeelte van het endocriene systeem: zeer frequent – giperglikemiâ, suikerziekte; weinig – girsutizm.

Metabolisme: zeer frequent – hyperkaliëmie; veelvuldig – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hypocalcemia, giponatriemiya, gipervolemia, hyperuricemia, verminderde eetlust, anorexia, metabole acidose, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, elektrolyt afwijkingen; zeldzaam – uitdroging, hypoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infecties en parasitaire aandoeningen: Terwijl therapie takrolimusom, net als andere immunodepressantami, verhoogt het risico van lokale of algemene infectieziekten (Virale, bacterie-, schimmel, protozoйnыh). Voor eerder gediagnosticeerde infectieziekten kunnen verergeren. Gevallen van nefropathie, VC-virus is gekoppeld, en progressieve multifocale lejkoèncefalopatii, JC-virus is gekoppeld, werden waargenomen op immunosuppressieve therapie, met inbegrip van Advagraf therapie^®.

Verwondingen, vergiftiging, complicaties procedures: veelvuldig – Primaire graft dysfunctie.

Goedaardig, kwaadaardige en niet-identificeerbare gezwellen: Patiënten, ontvangende immunosupressivnuû therapie, hebben een hoger risico van kwaadaardige tumoren. Wanneer toepassing van Tacrolimus opgemerkt verschijning als goedaardige, en kwaadaardige gezwellen, incl. Epstein - Barr virus – geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidkanker.

Algemene aandoeningen: veelvuldig – asthenie, koortsen, zwelling, pijn en ongemak, verhoging van het niveau van ALP in bloed, Gewichtstoename, waarnemen van de lichaamstemperatuur; zeldzaam – meervoudig orgaanfalen, griepachtige symptomen, waarnemen van omgevingstemperatuur woensdag, een gevoel van vernauwing in de borst, angst, verslechtering van de gezondheid, niveau opkomst van bloed lactaat dehydrogenase, gewichtsverlies; weinig – dorst, verlies van evenwicht (drop), het gevoel van stijfheid in de borst, verkeer problemen; zeer zeldzaam – de toename van de hoeveelheid vetweefsel

Op het gedeelte van het voortplantingssysteem: zeldzaam – Dysmenorroe en baarmoeder bloeden. Negatieve invloed van Tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid, in termen van vermindering van het aantal en de beweeglijkheid van de spermacellen, gevonden in ratten.

Allergische reacties: patiënten, nemen van Tacrolimus, allergische en anafylactische reacties zijn waargenomen.

Advagraf: Contra

-overgevoeligheid voor takrolimusu, andere makrolidam of een van de hulpstoffen.

Zwangerschap en borstvoeding

De resultaten van preklinische studies en onderzoek, uitgevoerd bij mensen, tonen, geneesmiddel dat de placenta kan passeren. Er zijn meldingen geweest van vroeggeboorte (< 37 weken), maar ook gevallen van spontane razrešivšejsâ giperkaliemii bij pasgeborenen (8 van 111 /7.2%/ Pasgeboren). Onnodig. veiligheid van Tacrolimus bij zwangere vrouwen is niet voldoende bewezen, Neem medicatie tijdens de zwangerschap alleen bij gebrek aan een veiliger alternatief en uitsluitend in gevallen, Wanneer de daaruit voortvloeiende voordelen van de behandeling opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Met het oog op het identificeren van potentiële bijwerkingen met Tacrolimus wordt aanbevolen om te controleren van de status van de pasgeborene, waarvan de moeders tijdens de zwangerschap nemen Tacrolimus (in het bijzonder, aandacht besteden aan nierfunctie).

Basis van klinische ervaring, Tacrolimus invoert moedermelk. Dus hoe sluit ik de nadelige effecten van Tacrolimus op een pasgeboren baby is niet mogelijk, vrouwen, ontvangende Advagraf^®, zich onthouden van borstvoeding.

Advagraf: speciale instructies

Ervaring in de behandeling van patiënten, niet-blanke ras, evenals patiënten met een hoog risico van immunologische (dwz. Wanneer u transplantatie, Deelvenster reactieve antilichaam titer hoog [PRA]) beperkt. Klinische gegevens over het gebruik van de drug Advagraf^® in acute afwijzing, refrakternom op de andere immunodepressantami therapie bij volwassen patiënten, Nee.

Er bestaan op dit moment geen klinische gegevens over het gebruik van de drug Advagraf^® om te voorkomen dat de afwijzing van de transplantatie in harttransplantatie en in de kindertijd.

In vroege Posttransplant moet periode verrichten regelmatige controle van de volgende opties:: VAN, ECG, Neurologische status en statusweergave, nuchtere bloedglucose niveau, de concentratie van elektrolyten (vooral kalium), indicatoren van hepatische en renale functie, hematologie, coagulogram, niveau proteinemii. In de aanwezigheid van klinisch significante wijzigingen, een correctie van de immunosuppressieve therapie.

Bij de toepassing van de drug Advagraf^® U moet vermijden kruidenpreparaten, met sint-janskruid (hypericum perforatum), evenals andere vegetatieve middelen, dat kan leiden tot een afname van de (verandering) Tacrolimus concentratie in het bloed en een negatief effect hebben op het klinische effect van de drug Advagraf^®.

Wanneer diarree bloed-Tacrolimus concentratie kan aanzienlijk variëren; Wanneer de diarree vereist een zorgvuldige controle van Tacrolimus bloed concentraties.

De gelijktijdige toepassing van ciclosporine en Tacrolimus voorkomen, ook zo voorzichtig zijn bij de behandeling van takrolimusom patiënten, die had eerder cyclosporin ontvangen.

Gevallen van ventriculaire hypertrofie of atrofie van de partities van het hart, zoals gemeld op cardiomyopathie, zelden, maar zijn waargenomen bij patiënten, Prograf nemen^®, en zo zijn mogelijk wanneer behandeld met Advagraf^®. In de meeste gevallen myocardiale hypertrofie was omkeerbaar en werd waargenomen bij concentraties (VAN₀) bloed-Tacrolimus, dan aanbevolen. Andere factoren, verhoging van het risico van dit ongewenste fenomeen, vertellen: het bestaan van een voorafgaande hart-en vaatziekten, het gebruik van corticosteroïden, arteriële hypertensie, Nier en lever dysfunctie, infectie, gipervolemia, zwelling. Patiënten, met hoog risico en ontvangen intensieve therapie immunosupressivnuû, vóór en na de transplantatie (door middel van 3 en 9-12 maanden) Het is noodzakelijk om èhokardiografičeskij en ECG controle te verrichten. Wanneer onregelmatigheden worden vastgesteld, overwegen het verlagen van de dosis van Advagraf^® of ter vervanging van de drug op andere immuunsuppressivum.

Tacrolimus kan rek QT-interval veroorzaken, Wanneer dit soort aritmie “pirouette” (sigaarvormig bidirectionele ventriculaire tachycardie) niet waargenomen. Wanneer behandelen patiënten met de diagnose van aangeboren lange QT-syndroom of vermoed zo'n staat van voorzichtigheid.

Patiënten, behandelde takrolimusom, de ontwikkeling van posttransplantacionnyh proliferatieve aandoeningen (PTLZ), Epstein - Barr virus is gekoppeld. Tijdens het toepassen van stijgt het product met antilimfocitarnymi antilichaam PTLZ risico. Er is ook informatie over het verhoogde risico op PTLZ bij patiënten met kapsidnym antigeen geïdentificeerd virus Epstein - Barr virus. Daarom vóór de benoeming van de drug Advagraf^® Deze groep van patiënten dient serologische aanwezigheid op kapsidnogo antigeen van het virus Epstein - Barr virus uit te voeren. Tijdens de behandeling aangeraden een zorgvuldige controle van het Epstein - Barr virus met behulp van de Kettingreactie van de polymerase (PCR). Positieve PCR voor Epstein - Barr virus kan aanhouden gedurende maanden en is op zichzelf geen bewijs van PTLZ of lymfoom.

Patiënten, ontvangende immunosupressivnuû therapie, inclusief Advagraf^®, verhoogd risico van opportunistische infecties (veroorzaakt door bacteriën, Champignons, virussen, Elementaire). Onder deze infecties aangegeven nefropathie, VC-virus is gekoppeld, evenals de bijbehorende met JC virus progressieve multifocale lejkoèncefalopatiâ (PML). Dergelijke infecties worden vaak geassocieerd met diepe onderdrukking van het immuunsysteem en kunnen leiden tot ernstige of fatale resultaten, dat rekening moet worden gehouden bij het uitvoeren van de differentiële diagnose bij patiënten, met tekenen van nierfunctie of neurologische symptomen op immunosuppressieve therapie.

Immunosuppressieve therapie verhoogt het risico van kwaadaardige gezwellen. Het wordt aanbevolen om de insolâciû en de ultraviolette bestraling te beperken, passende kleding, Gebruik zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor-factor.

Het risico van secundaire kanker is onbekend.

Er zijn rapporten over het vóórkomen van het syndroom van posterieure omkeerbare encefalopathie op takrolimusom therapie. Als de patiënt heeft, Ontvangende-Tacrolimus, symptomen verschijnen, kenmerk van het syndroom van posterieure omkeerbare encefalopathie (hoofdpijn, psychische aandoening, convulsies en visuele handicap), U moet houden het MRIs. Na bevestiging van de diagnose moet worden uitgevoerd van adequate controle van bloeddruk en convulsies, Naast de onmiddellijke stopzetting van de systemische-Tacrolimus. In het geval van de aanneming van deze maatregelen, de staat bij de meeste patiënten volledig omkeerbaar.

Onnodig. Capsule langdurige handeling bevatten lactose, Wees voorzichtig bij het voorschrijven van het geneesmiddel aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen, geassocieerd met galactose-intolerantie, LAPP lactase deficiëntie (lactase deficiëntie onder sommige volkeren van het noorden) of glucose-Galactose malabsorptie syndroom.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

Tacrolimus kunnen spotten en neurologische stoornissen veroorzaken, vooral in combinatie drug Advagraf^® met alcohol.

Advagraf: overdosis

Informatie over overdosering is beperkt. Het werd gemeld op verschillende episodes van een toevallige drugs overdosis bij patiënten, nemen van Tacrolimus. Symptomen opgenomen tremor, Hoofdpijn, misselijkheid, braken, infectie, krapivnicu, slaperig, hoog gehalte aan ureumstikstof in het bloed, serum creatinine en ALT.

Behandeling: Momenteel is er geen takrolimusu antidota aan. In geval van overdosering moet u standaard maatregelen nemen en uitvoeren van symptomatische behandeling.

Gezien het hoge molecuulgewicht van Tacrolimus, oplosbaarheid in water van de arme en de binding aan erytrocyten en plasma-eiwit, dialyse nyeeffyektivyen. Sommige patiënten met zeer hoge concentraties van Tacrolimus bloed waren effectief hemofiltratie of diafil′traciâ. In geval van mondelinge overdosis kan worden doeltreffende maag lavage en/of gebruik van adsorbents (bv, Geactiveerde Koolstof), Als deze maatregelen spoedig na het innemen van de drug.

Geneesmiddelinteracties

Na orale toediening van Tacrolimus is metabolizmu systeem intestinale cytochroom CYP3A4. Gelijktijdige inname van geneesmiddelen of kruiden met de gevestigde remmende of inductieve effecten op CYP3A4 dienovereenkomstig kunnen vergroten of verkleinen van de concentratie van Tacrolimus in bloed. Daarom, om adequate en permanente tentoonstelling van Tacrolimus Tacrolimus concentratie controleren in het bloed en, indien nodig, aanpassen van de dosis van Advagraf^®.

Op basis van klinische ervaring, bleek, bloed van Tacrolimus concentratie die de volgende drugs aanzienlijk kunt verhogen: antischimmelmiddelen (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), macroliden (Erythromycine), HIV-proteaseremmers (ritonavir). Bij het voorschrijven van deze drugs met takrolimusom kan eisen lagere doses van de drug Advagraf^®. Farmacokinetische studies is gebleken, dat verhoging van de concentratie van Tacrolimus in bloed is, allereerst, het gevolg van het verhogen van de orale biobeschikbaarheid van de drug, veroorzaakt door remming van de intestinale metabolisme van Tacrolimus. Remming van hepatische metabolisme van Tacrolimus speelt een secundaire rol.

Minder uitgesproken drug-interacties werden waargenomen tijdens het toepassen van Tacrolimus met Clotrimazol, claritromycine, džozamicinom, nifedipine, nikardipinom, diltiazemom, verapamil, danazolom, etinilestradiolom, Omeprazole en nefazodonom.

In in vitro studies hebben aangetoond, dat potentiële metabole remmers, Tacrolimus de volgende stoffen zijn: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamine, gestodeen, lidokain, mefenytoïne, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norètinodron, kinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomiцin.

Vermijd ook grapefruitsap met betrekking tot de mogelijkheid van een verhoging van het niveau van Tacrolimus in bloed. Lanzoprazol en ciclosporine kunnen potentieel remming van het metabolisme van CYP3A4-gemedieerde van Tacrolimus en verhogen de concentratie ervan in het bloed.

Op basis van klinische ervaring, bleek, Wat is Tacrolimus concentratie in het bloed kan drastisch verminderen de volgende drugs: rifampicine, fenytoïne, St. Janskruid (hypericum perforatum). Bij het voorschrijven van deze drugs met takrolimusom kunt u te verhogen van doses van de drug Advagraf^®.

Klinisch significante interacties zijn waargenomen met fenobarbital.

Corticosteroïden in de ondersteuning van doses meestal vermindert bloed-Tacrolimus concentratie. Hoge doses van prednison of methylprednisolon, toegepast voor de behandeling van acute afstoting, kunt verhogen of verlagen van het niveau van Tacrolimus in bloed.

Carbamazepine, metamizol en isoniazide kunnen verminderen de concentratie van Tacrolimus in bloed.

Tacrolimus remt de CYP CYP3A4 en terwijl toelating van invloed kan zijn op drugs, metaboliziruûŝiesâ izofermentom CYP3A4. T_1/2 Ciclosporine samen met het gebruik van de verhogingen van de takrolimusom. Kan ook worden waargenomen effecten van de synergetische/additief nefrotoksicskie. Om deze redenen wordt de gelijktijdige toelating van ciclosporine en Tacrolimus niet aanbevolen, (a) benoeming van Tacrolimus patiënten, die nam eerder ciclosporine, Zorg moet worden genomen.

Tacrolimus verhoogt fenitoina concentratie in het bloed.

Onnodig. Tacrolimus goedkeuring kan hormonale contraceptiva verminderen, Het is belangrijk om voorzichtig bij het kiezen van contraceptiva.

Tacrolimus interactie gegevens met statines zijn beperkt. Klinisch onderzoek suggereren dat, dat samen met takrolimusom farmacokinetiek van statines verandert niets.

Experimentele dierlijke studies is gebleken, dat heeft het potentieel om de goedkeuring van Tacrolimus en verhoging van T_1/2 Fenobarbital en antipyrine.

Systemische blootstelling kan toenemen Tacrolimus prokinetičeskie tools (metoclopramide, cisapride), cimetidine, magnesiumhydroxide en aluminium.

Gelijktijdige toepassing van Tacrolimus met drugs, het bezitten van nefro- of neurologische (bv, aminoglikozidy, gyraseremmers, vancomycine, co-trimoxazol, NSAID's, ganciclovir, acyclovir), kunnen bijdragen deze effecten.

Als gevolg van de gezamenlijke toepassing van Tacrolimus met amfoteritinom is b en ibuprofen nefrotoxiciteit toegenomen.

Aangezien Tacrolimus kan bevorderen of versterken van giperkaliemia, U moet Vermijd het gebruik van hoge doses of kalium kalisberegath dioretikov (amilorid, triamterene, spironolacton).

Afweeronderdrukkers kunt lichamelijke reacties op vaccinaties wijzigen. Vaccinatie tijdens behandeling takrolimusom kan minder effectief zijn. Vermijd het gebruik van levende verzwakte vaccins.

Tacrolimus is actief gekoppeld aan bloedplasma-eiwitten. Rekening houden met de mogelijke concurrerende interactie van Tacrolimus met drugs, het bezitten van een hoge affiniteit aan plasma-eiwitten (NSAID's, orale anticoagulantia, orale antidiabetica).

Tacrolimus is niet compatibel met PVC (PVC). Reageerbuisjes, spuiten en andere apparatuur, gebruikt voor de bereiding van suspensies van drug Advagraf capsules^®, mogen geen PVC.

Advagraf: voorwaarden van uitgifte van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Advagraf: opslagvoorwaarden

Het geneesmiddel moet buiten het bereik van kinderen te worden opgeslagen, in de originele verpakking bij een temperatuur van niet hoger dan 25° c. Houdbaarheid – 3 jaar, Na het openen van de verpakking van aluminium – 1 jaar.