Tacrolimus (ATC-Code L04AD02)

602 9 minuten lezen

Wanneer ATH:
L04AD02

Farmacologische werking

Tacrolimus bindt aan de eiwit-citozol′nym (FKBP12), die verantwoordelijk is voor de intracellulaire drug accumulatie. FKVR12 complex-Tacrolimus specifiek en concurrerende interactie met kal′cinevrinom remt de, dat leidt tot de calcium-afhankelijke remming van t-cel signaaltransductie trajecten en voorkomen van de transcriptie van de discrete groep van limfokinnyh genen. Onderdrukt de vorming van cytotoxische lymfocyten, dat, allereerst, verantwoordelijk voor transplantatie afwijzing, vermindert T-celactivering, afhankelijk van de proliferatie van t-helper cellen in cellen, alsmede de vorming van lymfokinen (zoals interleukine-2, en 3 en gamma-interferon), expressie van de IL-2 receptor.

Farmacokinetiek

Geabsorbeerd voornamelijk uit het bovenste gedeelte van het SPIJSVERTERINGSKANAAL. Eten met een matige-vet dieet vermindert de snelheid waarmee en de mate van absorptie, vermindert AUC door 27% en Cmax 50%, verhoogt de TSmax op 173%. Gal heeft geen invloed op de absorptie. Tcmax — 1-3 h. Bij sommige patiënten, wordt het geneesmiddel continu geabsorbeerd langdurig, het bereiken van een relatief vlak absorptieprofiel. TCSS- 3 dagen na orale toediening 0,3 mg/kg/dag patiënten met levertransplantatie. Is er een uitgesproken correlatie tussen AUC en Cmin bloed bereiken de CSS. Distributie nadat de aan/in de inleiding van de drug twee fasen natuur heeft. Voor een groot deel gekoppeld aan de cel. De verhouding van de verdeling in volbloed plasmaconcentraties — 20:1. Contact eiwitten - 98,8% (vooral naar serumalbumine en Alpha1-zuur glikoproteinom). Wijd verspreid in het lichaam. De in het plasma distributievolume bedraagt 1300 l, in volbloed is 47,6 l. De totale klaring (gebaseerd op concentraties in volbloed) -gemiddelde 2,25 l /; bij volwassen patiënten met lever en nier-transplantatie — 4,1 l / h 6,7 l / uur, respectievelijk. Bij kinderen met lever transplantatie totale opruiming in de 2 maal hoger, dan bij volwassen lever transplantatie patiënten. Sterk gemetaboliseerd in de lever, met de deelname van CYP3A4 onderwijs 8 metabolieten, een daarvan heeft aanzienlijke immunosuppressieve activiteit. T1/2 van volbloed is over 43 Nee; in volwassen patiënten en kinderen met lever transplantatie — 11,7 en H 12,4 respectievelijk h,, bij volwassen patiënten met niertransplantatie — 15,6 Nee. Na de/in en orale toediening van meestal weergegeven met uitwerpselen, 2% uitgescheiden in de urine. Minder 1% onveranderd.

Getuigenis

Preventie en behandeling van lever Allograft afwijzing reacties, nieren en het hart, incl. resistent tegen de standaard vervoermiddelen immunosuppressieve therapie.

Contra

Overgevoeligheid (incl. polioksiètilirovannomu kastorovomu gidrogenizirovannomu en makrolidam olie (HCO-60)).

Doseringsschema

Binnen en /. Dosis geplukt individueel, Afhankelijk van de resultaten van de controle van de drug concentratie in het bloed.

Binnen: de dagelijkse dosis wordt verdeeld in 2 toelating (in de ochtend en in de avond). De capsules moet onmiddellijk na verwijdering uit de blisterverpakking te worden genomen, op een lege maag of 1 uur vóór of binnen 2-3 uur na de maaltijd, geheel doorgeslikt, met wat vloeistof (bij voorkeur water) of als u de inhoud van de capsules moet kan oplossen in water en voer via de nasogastrische route omdat.

Het is niet aanbevolen om Jet! Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen. B / drip (5 mg/ml verdund 5% of dextrose 0,9% NaCl-oplossing). Concentratie infuzing oplossing moet variëren binnen 0.004-0.1 mg/ml. Het totale volume van Infusies voor 24 h = 20-500 ml.

Geroosterde transplantatie

Primaire immuunsuppressie bij volwassenen: Oral-0,1-0,2 mg/kg/dag. Gebruik van het geneesmiddel moet worden gestart via 12 uur na de operatie. Als de patiënt niet in staat is het geneesmiddel in ontvangst, in/in infuzionno-0.01-0,05 mg/kg/dag voor 24 Nee. Primaire immuunsuppressie bij kinderen: mondeling- 0,3 mg / kg / dag. Als de patiënt niet in staat is het geneesmiddel in ontvangst, in/in infuzionno- 0,05 mg / kg / dag 24 Nee.

Behandeling van afwijzing reacties bij volwassenen en kinderen: u moet het gebruik van hogere doseringen van Tacrolimus in combinatie met CORTICOSTEROÏDEN en korte cursussen van Mono/Polyclonal antilichamen. In het geval van tekenen van toxiciteit, Mogelijk moet u de dosis van Tacrolimus verminderen.

Niertransplantatie

Primaire immuunsuppressie bij volwassenen: patiënten, welke geen basale therapie (gericht op het stimuleren van de productie van antilichamen) mondeling- 0,3 mg / kg / dag. Therapie moet beginnen na over 24 uur na de operatie.

Patiënten, basic therapie binnen ontvangen — 0,2 mg / kg / dag. Als de patiënt niet in staat is het geneesmiddel in ontvangst, in/in infuus-0.05-0.1 mg/kg/dag voor 24 Nee.

Primaire immuunsuppressie bij kinderen: voordat u een bewerking uitvoert — aan de binnenkant 0,15 mg / kg. Na de operatie is in / druppelen in 0,075-0.1 mg/kg/dag voor 24 h met de overgang naar orale 0,3 mg / kg / dag.

Ondersteunende therapie bij volwassenen en kinderen: dosis is meestal lager; in sommige gevallen, kan Tacrolimus worden gebruikt als de base alleen (Ongedaan maken van de begeleidende immunosuppressieve HP). Verbetering van de conditie van de patiënt na transplantatie farmakokinetiku-Tacrolimus kan wijzigen, mogelijk moet daarvoor dosisaanpassing. Dosis geplukt individueel, overeenkomstig de resultaten van de klinische evaluatie van uitsluiting en de aanvaardbaarheid van de drug. Als klinische tekenen van afstoting zijn duidelijk, u moet overwegen het veranderen van de wijze van immunosuppressieve therapie.

De reactie van de afwijzing van de transplantatie hart

Initiële therapie van afwijzing reacties: mondeling- 0,3 mg / kg / dag. Als de patiënt de klinische doet conditie niet toestaan hem te nemen de drug binnen, in/in infuzionno- 0,05 mg / kg / dag 24 Nee.

Patiënten met ernstige hepatische insufficiëntie mogelijk lagere doses; Wanneer een ESRD is niet vereist correctie doses, Echter, ten aanzien van Tacrolimus nefrotoksicski actie is het aangeraden dat u zorgvuldig de nierfunctie controleren (incl. creatinine concentratie in het serum, QC en diurese).

Vertaald uit het ziklosporinom van de therapie: behandeling moet beginnen na de bepaling van de concentratie van ciclosporine in het bloedplasma en de klinische conditie van de patiënt. Gebruik van de drug worden uitgesteld als er hoge concentratie van ciclosporine. In de praktijk wordt behandeling gestart in de 12-24 uur na beëindiging van ciclosporine. Begin van de therapie met de oorspronkelijke orale toediening, Aanbevolen voor primaire immuunsuppressie met name allotransplantate (bij volwassenen en kinderen).

Bijwerking

Vaak (meer 1/10); vaak (meer 1/100 minder 1/10); niet vaak (meer 1/1000 minder 1/100); zelden (meer 1/10000 minder 1/1000); zelden (minder 1/10000, incl. geïsoleerde gevallen).

Vanuit de CCC: heel vaak de advertentie, vaak, een daling van de advertentie, tachycardie, Aritmie, geleidingsstoornissen, trombo-embolie, išemiâ, angina, vaatziekte; niet vaak — veranderingen op het ECG, infarct, SN, schok, myocard hypertrofie, hartstilstand.

Uit het spijsverteringsstelsel: heel vaak diarree, misselijkheid, braken; vaak, de functies van het SPIJSVERTERINGSKANAAL (incl. indigestie), verhoogde activiteit van leverenzymen "", buikpijn, constipatie, gewichtsverandering, eetlust stoornissen, ontsteking en zweren van de slijmvliezen van het SPIJSVERTERINGSKANAAL, geelzucht, de functies van de galwegen en galblaas; niet vaak ascites, ileus, gepatotoksichnostь, pancreatitis; zelden, lever mislukking.

Van de kant van hematopoiese: vaak-anemie, leukopenie, trombocytopenie, gemorragija, leukocytose, menselijke bloedstolling; niet vaak — onderdrukking gemopoaiza, incl. pancytopenie, trombotische microangiopathie.

Urinaire functies: heel vaak de schending van de nierfunctie (incl. giperkreatininemiя); vaak nederlaag nierweefsel, nierfalen; niet vaak is de Proteïnurie.

Metabolisme: heel vaak hyperglykemie, hyperkaliëmie, giperglikemiâ; vaak, gipomagniemia, hyperlipidemie, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperuricemia, hypocalcemia, Acidose, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; niet vaak is een gipoproteinuriâ, giperfosfatemiя, verhoogde amylase, gipoglikemiâ.

Op het deel van het bewegingsapparaat: vaak krampen; is niet vaak een man, artritis.

Van het zenuwstelsel en de zintuigen: heel vaak, tremor, hoofdpijn, slapeloosheid; vaak, dizestesia (incl. paresthesie), visuele beperking, verwarring, depressie, duizeligheid, opwinding, neuropathie, krampen, ataxie, psychose, angst, nervositeit, slaapstoornissen, verstoring van het bewustzijn, emotionele labiliteit, hallucinaties, gehoorverlies, aphronia, encefalopathie; niet vaak is de verhoogde intracraniële druk, oogziekten, geheugenverlies, Staar, spraakstoornissen, verlamming, coma, doofheid; zeer zelden, blindheid.

Het ademhalingssysteem: vaak ademhalingsproblemen (incl. kortademigheid), borstvliesuitstroming; niet vaak is een Long atelectase, bronchospasme.

Voor de huid: vaak jeukende, alopecia, huiduitslag, Zweten, acne, lichtgevoeligheid; niet vaak wordt HIRSUTISME; zelden — Lyell syndroom; zelden Stevens-Johnson syndroom.

Ander: heel vaak gelokaliseerde pijn (incl. gewrichtspijn); vaak de warmte, perifeer oedeem, asthenie, schending van de plassen; niet vaak is een zwelling van de genitaliën en vaginitis in vrouwen.

Gezwellen: de ontwikkeling van goedaardige en kwaadaardige tumoren, incl. Epstein - Barr virus is gekoppeld, Proliferatieve stoornissen en huidkanker.

Allergische en anafylactische reacties

Ontwikkeling van virale, bacterie-, schimmel en protozoaire ziekten; cursus verslechtert eerder gediagnosticeerd infectieziekten.

In zeldzame gevallen was er de ontwikkeling van hypertrofie of hypertrofie van de interventriculaire septum van het hart, geregistreerd, Als cardiomyopathie, allereerst, kinderen. Risicofactoren zijn bestaande hart-en vaatziekten, het gebruik van GCS, arteriële hypertensie, schending van de nier of lever, infectie, gipergidratatsiya, zwelling.

In het geval van toevallige / en of perivaskulârnom kan optreden op de site van irritatie.

Mondelinge verzoek frequentie van bijwerkingen hieronder, dan op / in.

Overdose. Symptomen: tremor, hoofdpijn, misselijkheid, braken, infectie, netelroos, loomheid, verhoogde concentraties van bloed ureumstikstof- en gipercreatininemia, verhoogde ALT.

Behandeling: symptomatisch; na de mondelinge toelating — maag lavage en/of ontvangst van adsorbents (Geactiveerde koolstof). Geen specifiek tegengif. In verband met ultrahoog moleculair gewicht, oplosbaarheid in water van de arme en hoge vereniging met erytrocyten en plasma-eiwitten, De verwachting is, dat dialyse is niet effectief. Individuele patiënten (met een zeer hoge concentratie van het geneesmiddel in plasma) Hemofiltratie en diafil′traciâ hebben bewezen effectief te zijn, vermindering van toxische concentraties van geneesmiddelen. De klinische ervaring is beperkt tot de behandeling van een overdosis.

Waarschuwingen

Aanbevelingen voor het bereiken van de noodzakelijke concentratie van het geneesmiddel in het bloed: in de vroege postoperatieve periode moet toezicht houden op Min.-Tacrolimus in volbloed. Mondelinge verzoek voor de vaststelling van Cmin bloedmonsters moet worden verkregen door middel van de 12 h na toediening van Tacrolimus, direct voor het aanbrengen van de volgende dosis. Bewakingsfrequentie afhankelijk Min. van klinische noodzaak. Aangezien Tacrolimus een lage speling heeft, correctie doseringsschema kan enkele dagen duren voordat de datum, Wanneer veranderingen in de concentratie van het geneesmiddel in het bloed blijken. Min. moet toezicht houden op 2 twee keer per week tijdens de eerste periode na de transplantatie en vervolgens periodiek tijdens de onderhoudsbehandeling. Het is ook noodzakelijk te controleren nadat Cmin wijzigen dosis, immuun behandeling of naar aanleiding van een gezamenlijk verzoek met HP, die de concentratie van tacrolimus volbloed beïnvloeden. De resultaten van de analyse van klinische studies suggereren, dat succesvolle behandeling wordt bereikt op Min. Hieronder 20 ng / ml.

In de klinische praktijk tijdens de vroege periode van de posttransplantacionnogo van Min. in volbloed werden 5-20 ng/ml in ontvangers van levertransplantatie en 10-20 ng/ml — bij patiënten met niertransplantatie. Vandaar, tijdens onderhoud moet therapie van drug concentratie in het bloed worden 5-15 ng/ml in ontvangers van lever en nieren Graft.

Bekende ontwikkeling Epstein - Barr virus is gekoppeld (EBV) Proliferatieve aandoeningen, dat kan worden veroorzaakt door overmatige immuunsuppressie alvorens deze medicament. Wanneer vertaald in therapie gecontra-indiceerd takrolimusom metgezel antilimfocitarnaâ therapie. Van EBV-ceponegativnyh kinderen tot 2 jaar gekenmerkt door een verhoogd risico van proliferatieve ziekten (vóór de aanvang van de behandeling voor de serologische identificatie van EBV).

Dringt door de placenta en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Veilig gebruik bij zwangere vrouwen is niet geïnstalleerd, Daarom moet u niet voorschrijven medicatie tijdens de zwangerschap, behalve, wanneer de beoogde voordelen voor de moeder zwaarder weegt dan het potentiële risico voor de foetus. Tijdens de behandeling is het raadzaam om te annuleren de borstvoeding.

In de beginperiode van Posttransplant moet bepalen HEL, ECG, status van neurologische en oogheelkundige, de concentratie van glucose in het bloed prandial, eiwitten in het bloedplasma, elektrolyten (met name K +), lever- en nierfunctie, complete bloedbeeld, indicatoren van de bloedstolling.

Als gevolg van het potentiële risico van kwaadaardige aandoeningen van de huid tijdens de behandeling moet het beperken van blootstelling aan zonlicht en UV-straling, bescherming van uw huid-kleding en het gebruik van crèmes met hoge beschermingsfactor factor.

Concentreren voor oplossing voor de aan/in de inleiding polioksiètilirovannoe ricinusolie gehydrogeneerde, die, anafylactische reacties kan veroorzaken. Het risico op anafylactische reactie kan worden verminderd door de invoering van verlaagde concentraat met lage snelheid of voorafgaande introductie antihistaminicum HP.

Ongebruikte concentraat voor op/aan de invoering in een open ampul of ongebruikte gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk vervreemd worden aan het voorkomen van bacteriële besmetting.

Tacrolimus is niet compatibel met PVC (geabsorbeerde polyvinylchloride kunststoffen) -buis, spuiten, nasogastrische sondes enz. apparaten, gebruikt voor de voorbereiding en invoering van concentraat voor de Infusies of inhoud capsules, de sonde mogen geen PVC.

Tijdens de behandeling geadviseerd zich te onthouden van activiteiten potentieel gevaarlijke activiteiten, vereisen een hoge concentratie en snelheid van de psychomotorische reacties (incl. aandrijving).

Geneesmiddelinteracties

Gelijktijdige inname van stoffen, remmende of inducerend CYP3A4, het metabolisme van Tacrolimus kan beïnvloeden, en dienovereenkomstig verkleinen of vergroten van Tacrolimus concentratie in bloedplasma.

Kan invloed hebben op het metabolisme van HP, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, Testosteron).

Met het oog op de hoge mate van eiwit-Tacrolimus interactie met anderen bindend. PP met hoge affiniteit aan eiwitten bloed (incl. NSAID's, Orale anticoagulantia en mondelinge gipoglikemicakie middelen).

Gelijktijdige neuro- en nefrotiksičeskih HP (incl. aminoglikozidy, gyraseremmers, vancomycine, co-trimoxazol, NSAID's, ganciclovir, acyclovir) verhoogt het risico van neuro- en nefrotoxiciteit.

Een verhoogd risico van giperkaliemii samen met het gebruik van drugs aan K + en kalisberegatmi dioretikami (incl. amilorid, triamterene, spironolacton).

Vermijd toediening van levende verzwakte vaccins tijdens de behandeling met tacrolimus (kan de werkzaamheid van vaccins verminderen).

Verhoging van de concentratie van tacrolimus in het bloedplasma (kan correctie van de dosis nodig): ketoconazol, fluconazol, itraconazol, clotrimazole, voriconazol, nifedipine, nikardipin, Erythromycine, claritromycine, dzhozamitsin, HIV-proteaseremmers, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, BMKK (incl. diltiazem), nefazodon, grapefruitsap.

Verlaag de concentratie van tacrolimus in het bloedplasma (kan correctie van de dosis nodig): rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, St. Janskruid.

Tacrolimus verhoogt de concentratie van fenytoïne in bloedplasma.

Methylprednisolon kan vergroten of verkleinen van de concentratie van Tacrolimus.

Amfotericine B, ibuprofen verhogen risico van nefrotoksicnosti-Tacrolimus.

De T1/2 Cyclosporine verhoogt, Terwijl dit toxiciteit kan verhogen. Gelijktijdige benoeming van ciclosporine en Tacrolimus in patiënten niet aan te raden, vroeg behandeld met cyclosporin een. Het is raadzaam voorzichtig te werk bij het overbrengen van patiënten met Cyclosporine therapie takrolimusom (moest worden gecontroleerde concentraties van ciclosporine).

Remming van het metabolisme van Tacrolimus: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamine, gestodeen, lidokain, mefenytoïne, mikonazol, midazolam, nilvadipin, poretidron, kinidine, tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Induceren van het metabolisme van Tacrolimus: Carbamazepine, metamizol, Isoniazide.

Kan invloed hebben op de stofwisseling van orale anticonceptiva (U moet het gebruik van alternatieve methoden van anticonceptie).

U moet vermijden gerestaureerde concentraat voor de Infusies delen met anderen. PM, wijzigen van de pH van de oplossing (incl. ganciclovir en acyclovir), tk. in alkalische woensdag-Tacrolimus is niet stabiel.

Vladimir Andreevich Didenko

602 9 minuten lezen