Etravirine

Apabila ATH: J05AG

Kesan farmakologi

Anti-virus (HIV) alat. Transcriptase belakang bebas-nucleoside penindas HIV-1. Berkomunikasi secara langsung dengan transcriptase terbalik dan blok РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, Yang, C, D, E, (F), (G)) и первичных изолятов группы О, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 kepada 21,7 NM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (daripada 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) были V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (daripada 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83% daripada 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

Pharmacokinetics

Абсорбция препарата (orang yang sihat) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% dan dalam 51% — при приеме натощак, т.о. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 tidak. Protein sambungan — 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (sejumlah) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, mempunyai sebarang kepentingan klinikal. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Paul, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Testimoni

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (dalam terapi kombinasi).

Kontra

Hipersensitiviti, kehamilan, laktasi, Kanak-kanak berumur (kepada 18 tahun). Для ЛФ содержащих лактозу (Di samping itu): intoleransi laktosa, kekurangan laktase, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Regimen pelega

Ke arah dalam, Selepas makan, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Dos harian yang maksimum adalah 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (tidak lebih daripada 6 tidak), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Jika ia telah menjadi lebih 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (untuk 1 h sebelum atau selepas 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) pada 400 mg 1 sekali sehari.

Kesan-kesan sampingan

Kekerapan: seringkali (lebih 1/10), kerap (lebih 1/100 kurang 1/10), tidak kerap (lebih 1/1000 kurang 1/100).

Oleh SSS: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, fibrilasi Atrium, angina, strok berdarah.

Oleh organ Hematopoiesis: часто — тромбоцитопения, anemia.

Daripada sistem saraf: часто — периферическая нейропатия, sakit kepala, penggera, insomnia; нечасто — судороги, runtuh, amnesia, gegaran, mengantuk, paraesthesia, hypoesthesia, hipersomnia, kekeliruan, kekeliruan, mimpi buruk, gangguan tidur, gemuruh, impian luar biasa.

Dari deria: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, vertigo.

Sistem pernafasan: нечасто — бронхоспазм, sesak nafas semasa senaman fizikal.

Daripada sistem penghadaman: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, cirit-birit, muntah, loya, sakit perut, kembung perut, gastrik; нечасто — панкреатит, кровавая рвота, Vesicular, sembelit, membran mukus Cucian rongga mulut, позывы к рвоте, hepatitis, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, hepatomegaly.

Pesakit, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Daripada sistem kencing: часто — почечная недостаточность.

Dengan kulit: часто — сыпь; нечасто — отек лица, липогипертрофия, berpeluh malam, Hyperhidrosis, pruritus, kulit kering, lipodystrophy, angioedema, Erythema mnogoformnaya, Sindrom Stevens-Johnson.

Dari metabolisme yang: часто — сахарный диабет, gipyerglikyemiya, hiperkolesterolemia, hypertriglyceridemia, Hyperlipidemia, Dyslipidemia; tidak kerap – tiada selera makan.

Makmal petunjuk: увеличение амилазы, lipase, jumlah kolesterol, LDL, TG, Glukosa, GOLD, AKTA, neutropenia.

Lain-lain: часто — усталость; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, hipersensitiviti, gynecomastia.

Наиболее частыми побочными эффектами были: ruam, cirit-birit, loya, hypertriglyceridemia.

Самая частая причина отмены препарата: ruam (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (max 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioedema, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Jarang (kurang 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Overdose

Rawatan: muntah tiruan, pembersihan gastrik, arang teraktif, terapi gejala.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. HP, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Oleh itu,, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Oleh itu,, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 sekali sehari. Abacavir, эмтрицитабин, lamivudine, stavudine, зидовудин выводятся преимущественно почками, mungkin, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 sekali sehari) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 sekali sehari) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 sekali sehari) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 sekali sehari) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 sekali sehari), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 sekali sehari), лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 sekali sehari), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 sekali sehari) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 sekali sehari) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 sekali sehari) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 sekali sehari) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (amiodarone, bepridil, dizopiramid, flecainide, lidocaine (I /), mexiletine, propafenone, quinidine), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, mungkin, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, Phenobarbital, fenitoinom (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, masing-masing, терапевтического эффекта.

Fluconazole, itraconazole, ketoconazole, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. sebaliknya, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, dan oleh kerana itu,, nampaknya, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 sekali sehari) в плазме на 53%; Walau bagaimanapun, концентрация его активного метаболита (14-гидрокси-кларитромицина) возрастает на 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Oleh itu,, untuk rawatan jangkitan, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. HP, sebagai contoh, Azithromycin.

Rifampicin, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, masing-masing, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 sekali sehari) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, dan oleh kerana itu,, nampaknya, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Deksametason (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, masing-masing, терапевтического эффекта. Deksametason (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, terutama semasa terapi panjang.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinylestradiol, норэтистерон) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

St. John's wort (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, masing-masing, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 sekali sehari) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, nampaknya, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, розувастатин и, sejumlah, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ranitidine (150 mg 2 sekali sehari) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (cyclosporine, Sirolimus, tacrolimus) необходимо соблюдать осторожность, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% dan 41% masing-masing).

Omeprazole (40 mg 1 sekali sehari) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetine (40 mg 1 sekali sehari) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ritonavir, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, didanozinom, stavudinom, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: jefavirenzom, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Arahan khas

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, dan, mungkin, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (usia lanjut, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, jika perlu, rawatan.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.