ATRIANS

Bahan aktif: nelarabine
Apabila ATH: L01BB07
KFG: Ubat anti-kanser. Antimetabolite
ICD-10 kod (keterangan): C91.0
Apabila FMC: 22.02.02
Pengeluar: Glaxosmithkline perdagangan JSC (Rusia)

DADAH BORANG, KOMPOSISI DAN PEMBUNGKUSAN

Penyelesaian untuk infusi jelas, tak berwarna, kekotoran mekanikal tidak jelas.

Eksipien: Natrium Klorida, asid hidroklorik, natrium Hidroksida, air d / dan.

50 ml – botol (6) – pek kadbod.

Kesan farmakologi

Ubat anti-kanser. Antimetabolite. Nelarabine ialah prodrug 9-β-D-arabinofuranosylguanine (Ara-G), analog deoksiguanosin. Di bawah tindakan adenosin deaminase, nelarabine dengan cepat berubah menjadi ara-G, dan kemudian, hasil daripada fosforilasi, 5-monofosfatnya terbentuk dan kemudian – ara-guanosine trifosfat (ara-GTF). Hasil daripada pengumpulan ara-GTP dalam sel letupan semasa leukemia, ia diintegrasikan secara kompetitif ke dalam rantaian DNA, yang menyebabkan penindasan sintesis DNA dan, Oleh itu,, kematian sel. Ia telah ditunjukkan secara in vitro, bahawa sel T lebih sensitif terhadap kesan sitotoksik nelarabine berbanding sel B.

Pharmacokinetics

Penyerapan

C_maks ara-G dalam plasma darah dicapai pada akhir infusi nelarabine dan secara purata lebih tinggi, daripada C_maks nelarabine, yang melibatkan transformasi prodrug yang cepat dan sengit kepada ubat. Selepas infusi nelarabine selama dua jam pada dos 1500 mg/m² pesakit dewasa bermakna nilai C_maks nelarabine dan ara-G menyumbang 13.9 µmol dan 115 mmol, masing-masing.

AUC nelarabine dan ara-G adalah 13.5 μmol/j dan 571 μmol/j, masing-masing, selepas infusi 1500 mg/m². Intraselular C_maks untuk ara-GTP dicapai melalui 3-25 h pada hari pertama rawatan kursus. Purata nilai C intrasel_maks dan AUC ara-GTP ialah 95.6 µmol dan 2214 µmol/j untuk dos yang ditunjukkan.

Peruntukan

Nelarabine dan ara-G dicirikan oleh V yang besar_d. Dalam_d pada keadaan mantap pada orang dewasa dan kanak-kanak adalah, masing-masing, 115 l/m² dan 89.4 l/m². V jelas_d ara-G adalah 44.8 l/m² dan 32.1 l/m² dalam orang dewasa dan kanak-kanak, masing-masing.

Ikatan nelarabine dan ara-G kepada protein plasma darah adalah tidak ketara dan berjumlah kurang daripada 25%, untuk kedua-dua komponen ia adalah bebas daripada kepekatan dalam julat sehingga 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, Bil. при схеме введения “1, 3, 5 hari”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_maks dan AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% dan 30%, masing-masing, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolisme

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Lebih-lebih lagi, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Pengeluaran

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 adalah, masing-masing, 30 мин и 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg/m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 kepada 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, masing-masing, 138 л/ч/м² dan 125 л/ч/м² dalam sehari 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² pada orang dewasa dan 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, masing-masing, 5.3% dan 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 / – для ара-Г.

Farmakokinetik dalam situasi klinikal khas

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC kurang daripada 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) dalam 18% kes-kes (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 kepada 195+ minggu; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Kumpulan 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% kes-kes (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 kepada 36.4 minggu; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 daripada 27 pesakit, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pesakit (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 daripada 7 pesakit, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Dalam 3 daripada mereka (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Testimoni

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Regimen pelega

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Untuk Dewasa (16 dan lebih tua) dos yang disyorkan adalah 1500 mg/m² I /, untuk 2 tidak, в дни 1, 3 dan 5 setiap 21 hari.

Untuk kanak-kanak (kepada 16 tahun) dos yang disyorkan adalah 650 mg/m², I /, untuk 1 tidak, последовательно 5 hari (hari 1-5) setiap 21 hari.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при нарушениях fungsi buah pinggang (CC kurang daripada 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для pesakit dengan fungsi hati terjejas.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Kesan-kesan sampingan

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 dewasa dan 84 kanak-kanak, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, gangguan gastrousus, darah, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Kejadian kejadian buruk yang dikelaskan seperti berikut: seringkali (≥1 / 10), kerap (≥ 1/100, <1/10), kadang-kadang (≥1 / 1000, <1/100), jarang (≥1 / 10 000, <1 /1000), tidak pernah (<1/10 000), termasuk kes-kes individu.

Jangkitan dan serangan: seringkali – jangkitan, termasuk sepsis, бактериемию, radang paru-paru, jangkitan kulat. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasms (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – tumor tidak Sindrom.

Dari metabolisme yang: seringkali – hypokalemia (Kanak-kanak); kerap – hypokalemia (dewasa), hypocalcemia, hypomagnesemia, gipoglikemiâ (Kanak-kanak), tiada selera makan (dewasa), увеличение концентрации креатинина в крови.

Daripada sistem hematopoietik: seringkali – febrile neutropenia (dewasa), neutropenia, leukopenia (Kanak-kanak), thrombocytopenia, anemia; kerap – febrile neutropenia (Kanak-kanak), leukopenia (dewasa).

Kardio-vaskular sistem: часто у взрослых – penurunan tekanan darah.

Sistem pernafasan: очень часто у взрослых – sesak nafas, batuk; kerap – Asri 15S7 pleura, свистящие хрипы

Daripada sistem penghadaman: очень часто у взрослых – cirit-birit, loya, muntah, sembelit; часто у взрослых – Vesicular, sakit perut, kanak-kanak – cirit-birit, Vesicular, loya, muntah, sembelit.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто у детей – peningkatan aktiviti transaminase hepatik; kerap – hiperbilirubinemia, pada orang dewasa – повышение концентрации АСТ.

Pada bahagian sistem otot: очень часто у взрослых – myalgia; часто у взрослых – kelemahan otot, sakit belakang, arthralgia, боли в конечностях, kanak-kanak – arthralgia, боли в конечностях.

Dari badan secara keseluruhan: очень часто у взрослых – bengkak, edema periferal, demam, sakit, fatiguability, keletihan; часто у взрослых – gaya berjalan yang, kanak-kanak – demam, sakit, fatiguability, keletihan.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – kabur penglihatan.

Daripada sistem saraf: очень часто у взрослых – pening, снижение чувствительности, paresthesia, mengantuk, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), sakit kepala, kanak-kanak – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), sakit kepala; часто у взрослых – kekeliruan, amnesia, rasa perversion, нарушение контроля равновесия тела, Visi wawasan yang kabur, sawan (включая конвульсии, status epileptikus, большой эпилептический приступ), ataxia, gegaran, kanak-kanak – mengantuk, снижение чувствительности, paresthesia, sawan (включая конвульсии, status epileptikus, большой эпилептический приступ), gegaran, ataxia, kekeliruan; tidak pernah – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Kontra

-hipersensitif kepada mana-mana komponen ubat.

Semasa hamil dan laktasi

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (menyusukan bayi) tidak.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Arahan khas

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 dan lebih tua). Mungkin, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Kesan ke atas keupayaan untuk memandu kenderaan dan mekanisme pengurusan

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Overdose

Не существует специфического антидота.

Gejala: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Rawatan: terapi simptomaticescuu. Hemodialisis adalah tidak berkesan.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

30-минутная инфузия 30 mg/m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, Cyp2c8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Lebih-lebih lagi, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (kurang 25%) и не зависит от концентрации. Oleh itu, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ Ara-G. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Bidang farmasi

Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.

Menyimpan terma dan syarat

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Tarikh tamat tempoh – 3 tahun.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 tidak.