АРАВА

Bahan aktif: Leflunomide
Apabila ATH: L04AA13
KFG: Базисный противоревматический препарат
ICD-10 kod (keterangan): M05, M07
Apabila FMC: 05.02
Pengeluar: SANOFI-AVENTIS Deutschland GmbH (Jerman)

DADAH BORANG, KOMPOSISI DAN PEMBUNGKUSAN

Tablet, Filem bersalut putih atau hampir putih, pusingan, dilabelkan “ZBN” pada satu bahagian yang.

Eksipien: monohydrate laktosa, tepung jagung, povidone (поливидон К25), Koloidal silikon dioksida, magnesium stearat, crospovidon.

Komposisi shell: gipromelloza, macrogol 8000, Titanium dioksida (E171), talkum.

30 Pieces. – botol polietilena (1) – pek kadbod.
100 Pieces. – botol polietilena (1) – pek kadbod.

Tablet, Filem bersalut от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, segitiga, lenticular, dilabelkan “ZBO” pada satu bahagian yang.

Eksipien: monohydrate laktosa, tepung jagung, povidone (поливидон К25), Koloidal silikon dioksida, magnesium stearat, crospovidon.

Komposisi shell: gipromelloza, macrogol 8000, Titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172), talkum.

30 Pieces. – botol polietilena (1) – pek kadbod.
100 Pieces. – botol polietilena (1) – pek kadbod.

Tablet, Filem bersalut putih atau hampir putih, pusingan, dilabelkan “ZBP” pada satu bahagian yang.

Eksipien: monohydrate laktosa, tepung jagung, povidone (поливидон К25), talkum, Koloidal silikon dioksida, magnesium stearat, crospovidon.

Komposisi shell: gipromelloza, macrogol 8000, Titanium dioksida (E171), talkum.

3 Pieces. – packings Valium planimetric (1) – pek kadbod.

Kesan farmakologi

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, immunomodulirutee (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, nampaknya, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, termasuk artritis reumatoid.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 Bulan.

Pharmacokinetics

Penyerapan dan pengagihan

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. C_maks метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 mg bagi 3 hari. Это позволило быстро достигнуть C_ss А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 mg untuk 25 mg. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. Bilakah dos 20 мг/сут средняя C_ss А771726 составляла 35 ug / ml.

Metabolisme

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

Pengeluaran

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 ml/j. T_1/2 – mengenai 2 minggu.

Farmakokinetik dalam situasi klinikal khas

Pesakit, hemodialisis, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 kali, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, tk. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.

Pesakit-pesakit tua (65 dan lebih tua) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Testimoni

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

Regimen pelega

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 mg setiap hari untuk 3 hari. В качестве поддерживающей дозы при Artritis reumatoid рекомендуют прием в дозе от 10 kepada 20 mg 1 masa / hari; pada псориатическом артрите – 20 mg 1 masa / hari.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 Bulan.

Таблетки следует глотать целиком, dihimpit cukup cecair, tidak kira makan.

Не требуется коррекции дозы для pesakit ke atas 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Kesan-kesan sampingan

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные – 1-10%, нетипичные – 0.1-1%, Beberapa – 0.01-0.1%, sangat jarang – 0.01% kurang.

Kardio-vaskular sistem: типичные – умеренное повышение АД; Beberapa – выраженное повышение АД; sangat jarang – Vaskulitis (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

Daripada sistem penghadaman: типичные – cirit-birit, loya, muntah, tiada selera makan, поражения слизистой оболочки полости рта (aphthous stomatitis, изъязвление губ), боли в брюшной полости, Peningkatan transaminases hati (особенно АЛТ), kurang kerap – GGT, ALP, hiperbilirubinemia; Beberapa – hepatitis, penyakit kuning, Cholestasis; sangat jarang – kerosakan hati yang teruk (kegagalan hepatik, острый некроз печени, yang boleh membawa kepada maut), pankreatitis.

Sistem pernafasan: sangat jarang – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) dengan kemungkinan hasil yang membawa maut.

Dari metabolisme yang: типичные – penurunan berat badan, keletihan; нетипичные – hypokalemia.

Dari sistem saraf pusat dan periferi: типичные – sakit kepala, pening, астении, paresthesia; нетипичные – rasa, kebimbangan; sangat jarang – perifericheskaya neuropati.

Pada bahagian sistem otot: типичные – Tenosynovitis, ubatan herba; нетипичные – tendon pecah.

Reaksi dermatologi: типичные – усиленное выпадение волос, Ekzema, kulit kering; sangat jarang – Erythema mnogoformnaya.

Reaksi alahan: типичные – легкие аллергические реакции, ruam (Bil. makulo-papular), gatal; нетипичные – gatal-gatal; sangat jarang – Sindrom Stevens-Johnson, Sindrom Lyell ini.

Daripada sistem hematopoietik: типичные – leukopenia (leukosit >2000/l); нетипичные – anemia, thrombocytopenia (platelet <100 000/l); Beberapa – eozinofiliya, leukopenia (leukosit <2000/l), pancytopenia; sangat jarang – agranulocytosis. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Lain-lain: sangat jarang – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (rinitis, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CKF. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Kontra

— нарушения функции печени;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (Bil. AIDS);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, leukopenia, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

-berat, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (Bil. при нефротическом синдроме);

- Mengandung;

- Laktasi (период грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 mg / l. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

Lelaki, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

Ia tidak digalakkan untuk menggunakan ubat-ubatan pada kanak-kanak dan remaja di bawah umur 18 tahun, tk. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

Semasa hamil dan laktasi

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 µg/l). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

Wanita, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить prosedur “отмывания” ubat-ubatan, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 kali / hari untuk 11 hari atau 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 kali / hari untuk 11 hari).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 kali dengan selang 14 hari. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 µg/l, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 Bulan.

Ia perlu diambil kira, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 tahun.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Kajian haiwan telah menunjukkan, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Arahan khas

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (daripada 1 kepada 4 minggu), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 kali / hari untuk 11 hari atau 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 kali / hari untuk 11 hari). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

Tidak perlu. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, предполагается, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, setiap 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 minggu. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 mg untuk 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 kali, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, setiap 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 minggu. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (хлорохин, гидроксихлорохин, препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) Ia tidak digalakkan, tk. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (sebagai contoh, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® pesakit, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Reaksi dermatologi

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Komplikasi yang berjangkit

Yang diketahui, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, sebagai peraturan, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Tekanan darah

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 mg 3 kali / hari untuk 11 hari atau 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 kali / hari untuk 11 hari.

Overdose

Gejala: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, sakit perut, leukopenia, anemia, повышение показателей функционального состояния печени.

Rawatan: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Kolestiramin, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 mg 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% melalui 24 ч и на 49-65% melalui 48 tidak.

Ditunjukkan, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 g tiap-tiap 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% melalui 24 ч и на 48% melalui 48 tidak.

Возможно повторение процедуры “отмывания” по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 mg / hari) и метотрексатом (10-25 mg per minggu).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Adalah dipercayai, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

Enzim, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, tidak diketahui. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_maks А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Kajian in vitro telah menunjukkan, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® dengan ubat-ubatan lain, метаболизирующимися CYP2C9 (phenytoin, warfarin, tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

Dalam kajian, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, mengandungi 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Tidak perlu. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (Hepato- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (sebagai contoh, methotrexate) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Vaksinasi

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Namun begitu, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

Bidang farmasi

Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.

Menyimpan terma dan syarat

Ubat perlu disimpan pada suhu tidak melebihi 25° c. Tarikh tamat tempoh – 3 tahun.