Апрепитант

Apabila ATH:
A04AD12

Ciri-ciri.

Противорвотное средство. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Jisim molekul 534,43.

Kesan farmakologi.
Противорвотное.

Permohonan.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Kontra.

Hipersensitiviti, kegagalan hati teruk (>9 mata pada skala Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadine, astemizole dan cisapride (melihat. «Interaksi»).

Sekatan dikenakan.

Umur kanak-kanak (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Mengandung dan menyusukan bayi.

Kesan-kesan cacat. Teratogenicity kajian, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / hari (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA-B. (Kajian pembiakan haiwan telah menemui risiko tindakan buruk pada janin, dan kajian yang mencukupi dan dikawal dengan baik di kalangan wanita hamil telah diadakan.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Tidak diketahui, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Kesan-kesan sampingan.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% pesakit, получавших апрепитант, comparison dengan yang 68% pesakit, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Jadual

Kesan-kesan sampingan, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Lebih-lebih lagi, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (Kekerapan kejadian >0,5% dan ke atas, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Badan secara keseluruhannya: berpeluh meningkat, bengkak, pasang surut, kemalasan, злокачественная опухоль, sakit pelvis, kejutan septik, jangkitan saluran pernafasan.

Sistem kardio-vaskular: trombosis vena dalam, гипертензия/гипотензия, infarksi miokardium, embolisme pulmonari, tachycardia, anemia, febrile neutropenia, thrombocytopenia.

Sistem penghadaman: asid refluks, pelanggaran menelan, rasa perversion, dispepsia, dysphagia, kembung perut, sembelit, повышение слюноотделения, rasa, Peningkatan selera makan, Peningkatan transaminases hati (GOLD, IS).

Sistem saraf dan deria Khas: mammografi, сенсорная нейропатия, kebimbangan, kekeliruan, kemurungan.

Sistem pernafasan: назальная секреция, sakit tekak, расстройство голоса, batuk, dyspnea, инфекции нижних дыхательных путей, немелкоклеточный рак легких, pneumonitis, kegagalan pernafasan.

Lain-lain: hypokalemia, kencing manis, penurunan berat badan, kelemahan otot, sakit otot, myalgia, alopecia, ruam, dysuria, kegagalan buah pinggang.

Lebih-lebih lagi, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, kekeliruan, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Kerjasama.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadine, astemizole dan cisapride (melihat. "Kontra"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-Warfarin, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-Warfarin, которое сопровождалось снижением МНО на 14% melalui 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, Ia tidak mungkin (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (pemakanan) dalam 2,2 kali, для метилпреднизолона, вводимого в/в, — di 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 kali. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposide, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (Alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, dengan itu, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Jadual. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 kali sehari untuk 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 kali. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 atau 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% dan (C)_maks lebih kurang 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Overdose.

Gejala: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg atau 375 mg setiap hari untuk 42 hari) свидетельствуют о его хорошей переносимости. Dalam 1 pesakit, menerima 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Rawatan: discontinuations, контроль за состоянием пациента; Jika perlu, terapi gejala. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. penawar yang tidak diketahui. Hemodialisis adalah tidak berkesan.

Dos dan Pentadbiran.

Ke arah dalam (tidak kira makan), untuk 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-reseptor. Dos yang disyorkan: 125 mg bagi 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Langkah berjaga-jaga.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (Bil. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Pesakit, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (daripada 5 kepada 9 mata pada skala Child-Pugh) dos pelarasan ini tidak perlu. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (pelepasan creatinine <30 ml / min), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodialisis, dos pelarasan ini tidak perlu. Pesakit-pesakit tua (65 dan lebih tua) dos pelarasan ini tidak perlu. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.