Advagraf: arahan untuk menggunakan ubat tersebut, gubahan, kontraindikasi

Bahan aktif: Tacrolimus
Apabila ATH: L04AD02
KFG: Ubat imunosupresif
ICD-10 kod (keterangan): Z94
Pengeluar: Astellas Pharma EUROPE B.V. (Belanda)

Advagraf: bentuk dos, komposisi dan pembungkusan

Kapsul tindakan yang berpanjangan pepejal gelatine, размер №5, крышка светло-желтого цвета с нанесенной красными чернилами надписью “0.5 mg”, корпус оранжевого цвета с нанесенными логотипом фирмы и “647”; kandungan kapsul – белый порошок.

Eksipien: gipromelloza, selulosa ethyl, monohydrate laktosa, magnesium stearat.

Shell komposisi kapsul: Titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172), besi oksida pewarna merah (E172), Gelatin, sodium dikenali sebagai sodium lauril sulfat.
Состав чернил (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин соевый, simethicone, besi oksida pewarna merah (E172), giproloza.

10 Pieces. – blisterы (5) – пакеты алюминиевые (1) – pek kadbod.

Kapsul tindakan yang berpanjangan pepejal gelatine, saiz # 4, крышка белого цвета с нанесенной красными чернилами надписью “1 mg”, корпус оранжевого цвета с нанесенными логотипом фирмы и “677”; kandungan kapsul – белый порошок.

Eksipien: gipromelloza, selulosa ethyl, monohydrate laktosa, magnesium stearat.

Shell komposisi kapsul: Titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172), besi oksida pewarna merah (E172), Gelatin, sodium dikenali sebagai sodium lauril sulfat.
Состав чернил (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин соевый, simethicone, besi oksida pewarna merah (E172), giproloza.

10 Pieces. – blisterы (5) – пакеты алюминиевые (1) – pek kadbod.

Kapsul tindakan yang berpanjangan pepejal gelatine, saiz # 0, крышка серовато-красного цвета с нанесенной красными чернилами надписью “5 mg”, корпус оранжевого цвета с нанесенными логотипом фирмы и “687”; kandungan kapsul – белый порошок.

Eksipien: gipromelloza, selulosa ethyl, monohydrate laktosa, magnesium stearat.

Shell komposisi kapsul: Titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172), besi oksida pewarna merah (E172), Gelatin, sodium dikenali sebagai sodium lauril sulfat.
Состав чернил (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин соевый, simethicone, besi oksida pewarna merah (E172), giproloza.

10 Pieces. – blisterы (5) – пакеты алюминиевые (1) – pek kadbod.

Advagraf: kesan farmakologi

Ubat imunosupresif. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12).
Комплекс FKBP 12 – такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, ungkapan interleukin-2 penerima, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Advagraf: farmakokinetik

Penyerapan

Ditubuhkan, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется из ЖКТ. Капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в ЖКТ. Среднее время достижения С_maks adalah kira-kira 2 tidak. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов – 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Bioavailabiliti, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата.

Peruntukan

Selepas mencapai C_ss такролимуса при приеме Адваграфа^® отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C₀) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата. Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, yang₁-asid Glikoprotein) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный V_d с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 l (orang yang sihat). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 l.

Metabolisme

Такролимус активно метаболизируется в печени, terutamanya, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Oleh itu, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, – 2.25 /. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 /, 6.7 l/h dan 3.9 l/h masing-masing. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Kortikosteroidы, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T_1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T_1/2 в цельной крови составляет примерно 43 tidak.

После в/в и перорального введения ¹⁴С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Kira-kira 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Oleh itu, такролимус перед выведением практически полностью метаболизировался. Основным путем выведения была желчь.

Advagraf: keterangan

— предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;

— лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Advagraf: regimen pelega

Advagraf^® – пероральная форма такролимуса для приема 1 masa / hari. Терапия препаратом Адваграф^® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф^® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Адваграф^® должен основываться, terutamanya, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга уровня такролимуса в крови.

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф^® (двукратный суточный прием) на Адваграф^® (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (mg:mg), системная экспозиция такролимуса (KARAMAH_0-24) при приеме препарата Адваграф^® была примерно на 10 % меньше по сравнению с препаратом Програф^®. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (C₂₄) и системной экспозицией препарата Адваграф^® была такой же, как при применении препарата Програф^®. При переходе (конверсии) с препарата Програф^® на Адваграф^® следует измерять минимальные уровни такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы препарата Адваграф^® следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса аналогичной препарату Програф^®.

У пациентов после пересадки почки и печени de novo AUC_0-24 такролимуса в первые сутки применения препарата Адваграф^® была соответственно на 30% dan 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами препарата Програф^®.

К 4-м суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по С₀, при применении препарата Програф^® и препарата Адваграф^® у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении препаратом Адваграф^® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (C₀) концентрации такролимуса в крови. Tidak perlu. такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Адваграф^® может потребоваться несколько дней.

Untuk pesakit-pesakit, которые не могут принимать препарат внутрь непосредственно после трансплантации, такролимус можно вводить в/в (Програф^® 5 mg/ml, концентрат для инфузии) dos, kira-kira 1/5 рекомендованной пероральной дозы для данного показания.

Способ применения

Пероральную суточную дозу препарата Адваграф^® рекомендуется принимать утром 1 masa / hari. Прием капсул пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (sebaik-baiknya, air). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф^® рекомендуется принимать на пустой желудок: untuk 1 h sebelum atau selepas 2-3 jam selepas makan. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; Oleh itu,, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Pemindahan buah pinggang

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы 0.2-0.3 mg/kg berat badan, 1 masa / hari (pada waktu pagi). Прием препарата следует начать в течение 24 ч после трансплантации.

Panggang pemindahan

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы 0.1-0.2 mg/kg berat badan, 1 masa / hari (pada waktu pagi). Прием препарата следует начать через 12-18 ч после трансплантации.

Корректировка доз в посттрансплантационный период

С течением времени после трансплантации почки или печени дозы препарата Адваграф^® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, iaitu. переход на монотерапию препаратом Адваграф^®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф^®.

Лечение отторжения трансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (sebagai contoh, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз препарата Адваграф^®. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф^® содержится в разделе “Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®“.

Трансплантация почки и печени

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф^® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах “Профилактика отторжения трансплантата” при трансплантации почки и печени.

Pemindahan jantung

При переходе на терапию препаратом Адваграф^® dalam Dewasa, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0.15 mg/kg berat badan, 1 masa / hari (pada waktu pagi).

Пересадка других органов

Клинический опыт применения препарата Адваграф^® для лечения пациентов после пересадки легкого, pankreas, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф^®) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0.1-0.15 mg / kg / hari, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0.2 mg / kg / hari, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0.3 mg / kg / hari.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®

При переходе с циклоспорина на Адваграф^® berhati-hati perlu dilaksanakan. Лечение препаратом Адваграф^® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Конверсия (переход) с препарата Програф^® на Адваграф^®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф^® 2 kali / hari, необходимо перевести на прием препарата Адваграф^® 1 masa / hari, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (mg:mg). Advagraf^® рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф^® необходимо контролировать минимальные (C₀) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Dalam пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф^®.

Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение содержания сывороточного креатинина, расчет КК и контроль количества выделяемой мочи).

У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Сведения о том, yang pesakit yang lebih tua требуются особые дозы препарата Адваграф^®, tidak terdapat.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

Корреляция между минимальными (C₀, C₂₄) концентрациями и системной экспозицией (KARAMAH_0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов, Advagraf^® и Програф^®, одинакова.

В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (C₀, C₂₄) концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации препарата Адваграф^® в крови следует определять примерно через 24 jam selepas dos, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальной концентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтическую концентрацию такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с препарата Прографа^® на Адваграф^®, при коррекции доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентрации такролимуса в крови. Частота мониторинга концентрации препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф^® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесной концентрации такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Адваграф^® может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтической концентрации такролимуса в крови не выше 20 ng / ml. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Menurut data, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтическая концентрация препарата в крови находится в диапазоне 5-20 ng / ml, а после пересадки почки или сердца – 10-20 ng / ml. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 ng / ml.

Advagraf: kesan sampingan

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывающей серьезности. Kesan sampingan, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: amat kerap (≥ 1/10), kerap (от ≥ 1/100 kepada < 1/10), termakan budi (от ≥ 1/1000 kepada 1/100), Beberapa (от ≥ 1/10 000 kepada < 1/1 000), sangat jarang (< 1/10 000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно).

Kardio-vaskular sistem: kerap – ишемические коронарные расстройства, tachycardia, hipertensi arteri; kerap – pendarahan, тромбоэмболические и ишемические осложнения, edaran darah periferi, hypotension; termakan budi – желудочковые аритмии и остановка сердца, kegagalan jantung, kardiomiopati, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, debaran jantung, аномальные показатели ЭКГ, aritmia jantung, ЧСС и пульса, infarct, trombosis urat dalam pada bahagian kaki, kejutan; Beberapa – перикардиальный выпот; sangat jarang – аномальные показатели эхокардиограммы.

Daripada sistem hematopoietik: kerap – anemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis; termakan budi – pancytopenia, neutropenia; Beberapa – tromboticheskaja Thrombocytopenic Purpura.

Oleh pembekuan: termakan budi – коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, Beberapa – gipoprotrombinemia.

CNS: amat kerap – gegaran, sakit kepala, insomnia; kerap – эпилептоидные припадки, kesedaran manusia, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, pening, нарушение письма, kebimbangan, спутанность сознания и дезориентация, kemurungan, kemurungan, gangguan emosi, mimpi buruk, halusinasi, gangguan mental; termakan budi – koma, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, Encephalopathy, нарушения речи и артикуляции, amnesia, penyakit psikotik; Beberapa – peningkatan otot; sangat jarang – myasthenia.

Dari organ penglihatan: kerap – kabur penglihatan, fotofobia, penyakit-penyakit Mata; termakan budi – Katarak; Beberapa – buta.

Oleh tubuh pendengaran: kerap – bunyi (nada) в ушах; termakan budi – kehilangan pendengaran; Beberapa – нейросенсорная глухота; sangat jarang – pendengaran .

Sistem pernafasan: kerap – sesak nafas, легочные паренхиматозные расстройства, Asri 15S7 pleura, sakit tekak, batuk, hidung tersumbat, rinitis; termakan budi – kegagalan pernafasan, расстройства со стороны дыхательных путей, asma; Beberapa – Sindrom kesukaran pernafasan akut.

Daripada sistem penghadaman: amat kerap – cirit-birit, loya; kerap – воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, pendarahan gastrousus, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, ascites, muntah, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, dispepsia, sembelit, kembung perut, чувства вздутия и распирания в животе, najis longgar, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; termakan budi – occlusion usus lumpuh (paralytic ileus), peritonitis, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, penyakit refluks gastroesophageal, нарушение эвакуаторной функции желудка; Beberapa – субилеус, панкреатические псевдокисты.

Oleh hati: kerap – enzim hati tinggi, fungsi hati yang tidak normal, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, cholangitis; Beberapa – тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; sangat jarang – kegagalan hepatik, стеноз желчных протоков.

Daripada sistem kencing: amat kerap – нарушение почечной функции; kerap – kegagalan buah pinggang, kegagalan buah pinggang akut, oligurija, острый канальцевый некроз, nephropathy toksik, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; termakan budi – anurija, hemolytic Sindrom uremic; sangat jarang – nephropathy, cystitis berdarah.

Reaksi dermatologi: kerap – gatal, ruam, alopecia, Jerawat, Hyperhidrosis; termakan budi – dermatitis, photosensitization; Beberapa – toksik epidermis Necrolysis (Sindrom Lyell ini); sangat jarang – Sindrom Stevens-Johnson.

Pada bahagian sistem otot: kerap – arthralgia, kekejangan otot, sakit di extremities yang, sakit belakang; termakan budi – суставные расстройства.

Di pihak sistem endokrin: amat kerap – gipyerglikyemiya, kencing manis; Beberapa – Hirsutism.

Dari metabolisme yang: amat kerap – hyperkalemia; kerap – hypomagnesemia, hypophosphatemia, hypokalemia, hypocalcemia, giponatriemiya, gipervolemia, hyperuricemia, selera makan menurun, tiada selera makan, asidosis metabolicheskiy, Hyperlipidemia, hiperkolesterolemia, hypertriglyceridemia, gangguan elektrolit; termakan budi – dehidrasi, gipoproteinemia, giperfosfatemia, gipoglikemiâ.

Jangkitan dan serangan: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (virus, bakteria, kulat, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Адваграф^®.

Kecederaan, отравления, осложнения процедур: kerap – первичная дисфункция трансплантата.

Benign, злокачественные и неидентифицированные новообразования: pesakit-pesakit, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, Bil. вирус Эпштейна-Барра – ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства: kerap – keletihan, keadaan demam, bengkak, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, peningkatan indeks jisim badan, нарушения восприятия температуры тела; termakan budi – kegagalan pelbagai organ, Sindrom grippopodobnyy, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, kebimbangan, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, penurunan berat badan; Beberapa – dahaga, kerugian daripada baki (jatuh), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; sangat jarang – увеличение массы жировой ткани

Dari sistem reproduktif: termakan budi – дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Reaksi alahan: pesakit, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Advagraf: kontraindikasi

— повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

Semasa hamil dan laktasi

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных у людей, Persembahan, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 minggu), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 daripada 111 /7.2%/ bayi yang baru lahir). Tidak perlu. безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают при беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых при беременности принимали такролимус (khususnya, обратить внимание на почечную функцию).

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, wanita, принимающим Адваграф^®, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Advagraf: arahan khas

Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (iaitu. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител [PRA]) terhad. Клинические данные по применению препарата Адваграф^® при остром отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов, tidak terdapat.

В настоящее время нет клинических данных по применению препарата Адваграф^® с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца и в детском возрасте.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: NERAKA, ECG, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, coagulogram, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении препарата Адваграф^® следует избегать назначения растительных препаратов, mengandungi St. John's wort (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (perubahan) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата Адваграф^®.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, jarang, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф^®, и поэтому возможны при лечении препаратом Адваграф^®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (C₀) такролимуса в крови, melebihi disyorkan. Kepada faktor lain, повышающим риск этого нежелательного явления, yang: наличие предшествующего заболевания сердца, penggunaan kortikosteroid, hipertensi arteri, почечная и печеночная дисфункция, jangkitan, gipervolemia, bengkak. Pesakit, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (melalui 3 dan 9-12 bulan) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Адваграф^® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа “Pirouette” (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) tidak dipatuhi. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

Pesakit, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барра. Поэтому перед назначением препарата Адваграф^® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барра. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барра с помощью полимеразной цепной реакции (PCR). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барра может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Pesakit, menerima terapi imunosupresif, включая Адваграф^®, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, cendawan, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (sakit kepala, gangguan mental, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Tidak perlu. капсулы пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp (лактазная недостаточность у некоторых народностей Севера) или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Kesan ke atas keupayaan untuk memandu kenderaan dan mekanisme pengurusan

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании препарата Адваграф^® dengan alkohol.

Advagraf: terlebih dos

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Gejala включали тремор, sakit kepala, loya, muntah, jangkitan, gatal-gatal, letargičeskoe status, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и АЛТ.

Rawatan: в настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, Dialisis tidak berkesan. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (sebagai contoh, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, jika perlu, корректировать дозу препарата Адваграф^®.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), макролидные антибиотики (erythromycin), ингибиторы ВИЧ протеаз (ritonavir). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз препарата Адваграф^®. Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, terutamanya, следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, klaritromisin, josamycin, nifedipine, никардипином, diltiazem, Verapamil, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

Di dalam vitro kajian telah menunjukkan, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: bromocriptine, Kortison, Dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mefenitoin, miconazole, Ipoh, Perak, nilvadipin, норэтинодрон, quinidine, Tamoxifen, (триацетил)oleandomycin.

Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Ланзопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: rifampicin, phenytoin, St. John's wort (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Адваграф^®.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Carbamazepine, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, metaboliziruûŝiesâ izofermentom CYP3A4. T_1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Tidak perlu. такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T_1/2 фенобарбитала и антипирина.

Системную экспозицию такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (Metoclopramide, Cisapride), cimetidine, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (sebagai contoh, aminoglikozidы, gyrase inhibitors, Vancomycin, Co-trimoxazole, NSAID, ganciclovir, acyclovir), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (amiloride, triamteren, spironolactone).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (NSAID, mulut anticoagulants, cara lisan gipoglikemicakie).

Tacrolimus adalah tidak serasi dengan PVC (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Адваграф^®, не должны содержать ПВХ.

Advagraf: syarat pendispensan daripada farmasi

Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.

Advagraf: terma dan syarat penyimpanan

Ubat perlu disimpan daripada jangkauan kanak-kanak, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Tarikh tamat tempoh – 3 tahun, после вскрытия алюминиевого пакета – 1 tahun.