Takrolīms (Kad ATH D11AX14)

Kad ATH:
D11AX14

Farmakoloģiskā darbība

Takrolīms saistās ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), atbild par starpšūnu uzkrāšanos narkotikas. FKVR12-takrolīma komplekss "īpašā un konkurētspējīga mijiedarbojas ar kalcineirīna nomāc tās, kas noved pie kalcija atkarīgu inhibīciju T-šūnu signālu pārvadi ceļiem un novērstu transkripciju diskrētu grupas lymphokine gēnu. Nomāc citotoksisku limfocītu veidošanos, ka, pirmkārt, ir atbildīgi par transplantāta atgrūšanas, samazina T-šūnu aktivāciju, atkarīgas T-palīgs šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, un 3 un gamma-interferona), izteiksme, ka IL-2 receptora.

Farmakokinētika

Tas uzsūcas galvenokārt no augšējā GI. Norīšana taukiem vidēji samazina ātrumu un apjomu absorbcijas, samazina AUC ar 27% un Cmax no 50%, palielina ar TSmax 173%. Žults neietekmē absorbciju. TCmax - 1-3. Dažiem pacientiem, zāles uzsūcas nepārtraukti ilgstošā laika periodā, sasniedzot salīdzinoši dzīvoklis absorbcijas profilu. TCss — 3 dienas pēc iekšķīgas 0,3 mg / kg / dienā pacientiem ar aknu pārstādīšanas. Pastāv spēcīga korelācija starp AUC un Cmin asinīs, kad CSS. Pēc I / O administrācijas sadale notiek divās fāzēs:. Lielā mērā saistās ar eritrocītiem. Sadales attiecība visa koncentrācija asins plazmā - 20:1. Kontaktinformācija olbaltumvielas - 98,8% (albumīns un galvenokārt seruma alfa-1-skābo glikoproteīnu). Plaši izplatīti organismā. No sadales plazmas tilpums - 1300 l, in asinīs - 47,6 l. Kopējais klīrenss (ja koncentrācija asinīs) - Vidējais 2,25 l /; pieaugušiem pacientiem ar nieru un aknu transplantāciju - 4,1 l / h 6,7 l / h, attiecīgi. Bērni ar aknu transplantācijas kopējais klīrenss 2 reizes lielāks, nekā pieaugušiem pacientiem ar aknu transplantācijas. Lielā mērā metabolizēts aknās ar CYP3A4, izveidojot 8 metabolīti, viens no kuriem ir nozīmīga imunosupresīvu aktivitāti. Asinīs un T1 / 2 - par 43 nē; pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar aknu transplantāciju - 11,7 un h 12,4 h, attiecīgi, pieaugušiem pacientiem ar nieru transplantācijas - 15,6 nē. Pēc tam, kad par / in iekšķīgas lietošanas, un galvenokārt tiek izvadīti ar izkārnījumiem, 2% izdalās ar urīnu. Mazāk 1% izvadīts neizmainītā.

Liecība

Profilakse un ārstēšana aknu allotransplantāta atgrūšanas, nieru un sirds, t.sk.. izturīgs pret standarta imūnsupresīvu terapiju režīmiem.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (t.sk.. makrolīdu un polioksietilēta hidrogenētu rīcineļļu (HCO-60)).

Dozēšanas režīms

Iekšpusē un /. Deva noplūktiem individuāli, atkarībā no kontroles zāļu koncentrācijai rezultātu asinīs.

Iekšā: dienas deva ir sadalīta 2 uzņemšana (no rīta un vakarā). Kapsulas ir jāņem tūlīt pēc izņemšanas no blistera, Badošanās vai 1 stundas pirms vai 2-3 stundas pēc norīšanas, jānorij veselas, ar kādu šķidrumu (vēlams ūdens) vai, ja nepieciešams saturs kapsulu var izšķīdina ūdenī un ievada caur nazogastrālo zondi.

Tas nav ieteicams ievadīt strūklu! Lietojiet tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu. B / pilēšana (5 mg / ml atšķaidītā 5% vai dekstroze 0,9% NaCl šķīdums). No infūzijas šķīduma koncentrācijai vajadzētu atšķirties 0,004-0,1 mg / ml. Kopējo tilpumu infūzijas 24 h - 20-500 ml.

Grauzdēti transplantācijas

Primārā imūndepresija pieaugušajiem: po - 0,1-0,2 mg / kg / dienā. Narkotiku lietošana jāuzsāk 12 stundas pēc operācijas. Ja pacients nav spējīgs saņemt narkotiku iekšpusē, in / infūzija - 0,01-0,05 mg / kg / dienā 24 nē. Primārā imūndepresija bērniem: os - 0,3 mg / kg / dienā. Ja pacients nav spējīgs saņemt narkotiku iekšpusē, in / infūzijas - 0,05 mg / kg / dienā 24 nē.

Atbalstoša terapija pieaugušajiem un bērniem: devu parasti samazinās; takrolīms dažos gadījumos var izmantot atsevišķi kā bāzi (vienlaicīga imūnsupresijas zāles atcelšana). Stāvokli pacients pēc transplantācijas uzlabošana var mainīt takrolīma farmakokinētiku, kas var būt nepieciešama korekcija deva. Bērni parasti nepieciešama deva ir 1,5-2 reizes lielāks nekā devu pieaugušajiem.

Ārstēšana noraidīšanas reakciju pieaugušajiem un bērniem: prasa izmantot lielāku devu takrolīma kombinācijā ar īso kursu kortikosteroīdu un Mono / poliklonālo antivielu. Ja toksicitātes pazīmes, Tas var būt nepieciešama devas samazināšana takrolīma.

Nieru transplantācija

Primārā imūndepresija pieaugušajiem: pacienti, kas netiek veikta pamata terapiju (mērķis ir veicināt antivielu ražošanu) os - 0,3 mg / kg / dienā. Narkotiku terapija jāsāk apmēram 24 stundas pēc operācijas.

Pacienti, saņem pamata terapiju iekšā - 0,2 mg / kg / dienā. Ja pacients nav spējīgs saņemt narkotiku iekšpusē, / Pilienveida - 0,05-0,1 mg / kg / dienā 24 nē.

Primārā imūndepresija bērniem: pirms operācijas - iekšpusē 0,15 mg / kg. Pēc operācijas - / pilienveida 0,075-0,1 mg / kg / dienā 24 h ar pāreju uz mutisks 0,3 mg / kg / dienā.

Atbalstoša terapija pieaugušajiem un bērniem: devu parasti samazinās; takrolīms dažos gadījumos var izmantot atsevišķi kā bāzi (vienlaicīga imūnsupresijas zāles atcelšana). Stāvokli pacients pēc transplantācijas uzlabošana var mainīt takrolīma farmakokinētiku, kas var būt nepieciešama korekcija deva. Deva noplūktiem individuāli, Saskaņā ar klīnisko izvērtējumu noraidīšanu un panesamības rezultātiem. Ja klīniskās pazīmes noraidīšanu ir skaidrs, jums ir nepieciešams apsvērt mainīt veidu, imūnsupresīvu terapiju.

Ārstēšana noraidīšanas reakciju pieaugušajiem un bērniem: prasa izmantot lielāku devu takrolīma kombinācijā ar īso kursu kortikosteroīdu un Mono / poliklonālo antivielu. Ja toksicitātes pazīmes, Tas var būt nepieciešama devas samazināšana takrolīma.

No sirds transplantāta atgrūšanas reakcijas

Sākotnējā terapija noraidīšanu: os - 0,3 mg / kg / dienā. Ja klīniskā stāvokļa dēļ pacienta neļauj viņam veikt narkotiku iekšā, in / infūzijas - 0,05 mg / kg / dienā 24 nē.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana; CRF nav nepieciešama, ja devas pielāgošana, Tomēr, klātbūtnes dēļ takrolima Nefrotoksicitātes vajadzētu rūpīgi kontrolēt nieru funkciju (t.sk.. kreatinīna koncentrācija serumā, KK un diurēze).

Tulkojums no ārstēšanas ar ciklosporīna: terapija ir uzsākta pēc koncentrācijas noteikšanai uz ciklosporīna ar asins plazmā un klīnisko pacienta stāvokli. Narkotiku lietošana jāatliek klātbūtnē paaugstinātu koncentrāciju ciklosporīna. Praksē, ārstēšana tiek uzsākta 12-24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Terapija sākas iekšķīgi ar sākuma devu, ieteicams primāro imūnsupresijas īpaši orgāna (pieaugušajiem un bērniem).

Blakusefekts

Bieži (vairāk 1/10); bieži (vairāk 1/100 mazāk 1/10); nav bieži (vairāk 1/1000 mazāk 1/100); reti (vairāk 1/10000 mazāk 1/1000); reti (mazāk 1/10000, t.sk.. atsevišķi gadījumi).

No KMK: ļoti bieži - paaugstināts asinsspiediens, bieži - asinsspiediena samazināšana, tahikardija, Aritmija, vadīšanas traucējumi, trombemboliju, išemiâ, angīna, asinsvadu slimība; nav bieži - EKG pārmaiņām, infarkta, SN, šoks, miokarda hipertrofija, sirdsdarbības apstāšanās.

No gremošanas sistēmas: ļoti bieži - caureja, nelabums, vemšana; bieži - disfunkcija no kuņģa un zarnu trakta (t.sk.. dispepsija), palielināta aktivitāte "aknu" fermentu, sāpes vēderā, aizcietējums, svara izmaiņas, ēstgribas traucējumi, iekaisums un čūlas, kuņģa-zarnu gļotādas, dzeltenā kaite, disfunkcija no žultsceļu un žultspūšļa; reti - ascīts, ileuss, gepatotoksichnostь, pankreatīts; reti - aknu mazspēja.

No malas asinsradi: bieži - anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija, gemorragija, leikocitoze, asins recēšanas traucējumi; reti - nomākšana asinsradi, t.sk.. pancitopēnija, trombozes mikroangiopātija.

Urīna funkcija: ļoti bieži - nieru darbības traucējumi (t.sk.. giperkreatininemiя); bieži - sakāve nieru audu, nieru mazspēja; nav privāta - proteinūrija.

Metabolisms: ļoti bieži - hiperglikēmija, hiperkaliēmiju, giperglikemiâ; bieži - hipomagniēmiju, hiperlipidēmija, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperurikēmija, hipokalcēmija, Acidoze, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; nav bieži - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, palielināt amilāzes, gipoglikemiâ.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: bieži - lēkmes; reti - myasthenia gravis, Artrīts.

No nervu sistēmas un maņu orgānu: ļoti bieži - trīce, galvassāpes, bezmiegs; bieži - dizestēzija (t.sk.. parestēzija), redzes traucējumi, apjukums, depresija, reibonis, uzbudinājums, neiropātija, krampji, ataksija, psihoze, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, traucējumi samaņas, emocionāla labilitāte, halucinācijas, dzirdes zudums, aphronia, encefalopātija; reti - paaugstināts intrakraniālais spiediens, acu slimības, atmiņas zaudēšana, Katarakta, runas traucējumi, paralīze, koma, kurlums; ļoti reti - aklums.

Elpošanas sistēmas: bieži - elpošanas mazspēja (t.sk.. elpas trūkums), pleiras izsvīdums; reti - plaušu atelektāze, bronhu spazmas.

Attiecībā uz ādas: bieži - nieze, alopēcija, izsitumi, Svīšana, pinnes, fotosensitivitātes; nav bieži - hirsūtisms; reti - Laiela sindroms; ļoti reti - Stīvensa Džonsona sindromu.

Cits: ļoti bieži - lokalizētas sāpes (t.sk.. artralģija); bieži - drudzis, perifēra tūska, astēnija, pārkāpums urinācija; nav bieži - pietūkums dzimumorgāniem, un vaginīts sievietēm.

Audzēji: attīstība labdabīgi un ļaundabīgi audzēji, t.sk.. saistīts ar Epšteina-Barra vīruss, limfoproliferatīvi traucējumi un ādas vēzis.

Alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas

Attīstība vīruss, baktēriju, sēnīšu un protozoju slimības; iepriekš diagnosticētu infekciju pasliktināšanās.

Retos gadījumos, tur bija no kambara hipertrofiju attīstība vai hipertrofija kambaru starpsienu sirds, reģistrējies, kā kardiomiopātijas, pirmkārt, bērni. Riska faktori ietver iepriekš eksistējoša sirds slimība, izmantošana GCS, arteriāla hipertensija, nieru mazspēja vai aknu, infekcija, gipergidratatsiya, pietūkums.

Pie izlases I / A vai perivaskulāru pārvaldē var rasties kairinājums injekcijas vietā.

Kad perorāli biežums blakusparādību palielinātu, nekā par /.

Pārdozēt. Simptomi: trīsas, galvassāpes, nelabums, vemšana, infekcija, nātrene, letarģija, palielinot koncentrāciju asins urīnvielas slāpekļa un hypercreatininemia, palielināts ALT.

Ārstēšana: simptomātiska; Pēc iekšķīgas lietošanas - kuņģa skalošana un / vai saņemšanai adsorbentu (Aktivētā ogle). Specifisks antidots. Sakarā ar lielu molekulmasu, slikta šķīdība ūdenī un augstu obligāciju eritrocītu un plazmas proteīniem, Sagaidāms, ka dialīze nav efektīva. Dažiem pacientiem (ar ļoti augstas koncentrācijas narkotiku asins plazmā) hemofiltrācijā un diafiltrācija ir bijuši efektīvi, samazinot toksiskās koncentrācijas narkotiku. Klīniskā pieredze aprobežojas ar pārdozēšanas ārstēšanu.

Brīdinājumi

Ieteikumi, lai sasniegtu vēlamo koncentrāciju narkotika asinīs: agrīnā pēcoperācijas periodā, jākontrolē Cmin takrolīms asinis. Kad perorāli noteikšanai Cmin jāsaņem asins paraugus, izmantojot 12 stundas pēc saņemšanas takrolīmu, tieši pirms piemērot nākamo devu. Frekvences regulēšanas Cmin atkarīgs klīnisko nepieciešamību. Tā kā takrolīms ir zems klīrenss, korekcija dozēšanas režīms var paiet vairākas dienas pirms datuma, Mainot koncentrāciju narkotiku asinīs būs acīmredzams,. Cmin jānovēro 2 divreiz nedēļā agrīnā pēctransplantācijas periodā un pēc tam periodiski balstterapijas laikā. Arī pārbaudīt pēc mainot devu Cmin, imūnsupresijas režīms vai pēc kopīga pieteikuma ar narkotikām, kas var ietekmēt koncentrāciju takrolīma noteikšanai asinīs. Analīzes klīnisko pētījumu rezultāti liecina,, ka veiksmīga ārstēšana tiek panākts ar zemākām Cmin 20 ng / ml.

Klīniskajā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā Cmin asinis ir 5-20 ng / ml aknu transplantāta saņēmējiem un 10-20 ng / ml - pacientiem pēc nieres transplantācijas. Tātad, uzturošo terapiju zāļu koncentrācija asinīs laikā būtu 5-15 ng / ml, no orgāna recipienta aknu un nieru.

Atzīmēts, attīstību, kas saistīta ar Epšteina-Barra vīruss (EBV) limfoproliferatīvi slimības, kas var būt saistīti ar pārmērīgu imūnsupresijas pirms lietošanas no narkotiku. Pārsūtot lai takrolīma terapija ir kontrindicēta vienlaikus terapijas pretlimfocītu. In EBV-ceponegativnyh bērniem 2 gadi iezīmēja palielināts risks saslimt ar limfoproliferācijas traucējumus (Pirms ārstēšanas ir nepieciešams seroloģisko noteikšanu EBV).

Tā šķērso placentu un izdalās mātes pienā. Drošība grūtniecēm nav noskaidrota, Tāpēc, nedrīkst lietot narkotikas grūtniecības laikā, izņemot, kad paredzētas priekšrocības mātei atsver iespējamo risku auglim. Ārstēšanas laikā, ir ieteicams atcelt zīdīšanu.

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā vajadzīgs, lai kontrolētu asinsspiedienu, EKG, neiroloģisko un oftalmoloģisko statuss, glikozes koncentrācija glikozes līmeni asinīs, olbaltumvielas asins plazmā, elektrolīti (it īpaši, K +), aknu un nieru darbība, pilna asins aina, rādītāji asins koagulācijas.

Sakarā ar iespējamo risku ļaundabīgu slimību ādas ārstēšanas laikā būtu jāierobežo uzturēšanās saulē un UV starojumu, aizsargājot ādas apģērbu un lietojot krēmus ar augstu aizsardzības faktoru.

Koncentrāts infūziju šķīduma I / O administrācija satur polioksietilēna hidrogenētu rīcineļļu, kurš, var izraisīt anafilaktisku reakciju. Par anafilakses risks varētu samazināt, ieviešot koncentrātu atšķaida ar zemu ātrumu vai iepriekšēju administrēšanu antihistamīna preparātu.

Neizmantotā koncentrēties uz / atklātā ampulā vai neizmantoto pagatavotā šķīduma būtu nekavējoties jāiznīcina, lai novērstu to no baktēriju piesārņojuma.

Takrolīms nesovmestim ar polivinilhloridom (PVC plastmasas uzsūcas) - Caurules, šļirces, nazogastrālo caurules, uc. ierīces, izmanto sagatavošana un lietošana koncentrāta infūziju, vai kapsulas saturu, zonde nedrīkst saturēt polivinilhlorīdu.

Ārstēšanas laikā jāatturas no darbības, potenciāli bīstamām darbībām, prasa lielu koncentrēšanos un ātrumu psihomotoro reakciju (t.sk.. braukšana).

Zāļu mijiedarbība

Vienlaicīga vielu, inhibējot vai inducējot CYP3A4, Tas var ietekmēt takrolīma metabolisms, un, attiecīgi, samazināt vai palielināt koncentrāciju takrolīmu asins plazmā.

Tas var ietekmēt vielmaiņu narkotikām, metabolizējas ar CYP3A4 palīdzību (t.sk.. kortizon, Testosterons).

Sakarā ar augstu proteīniem takrolīma ir iespējama mijiedarbība ar citiem. Narkotikas ar augstu afinitāti pret proteīnu asiņu (t.sk.. NPL, perorālie antikoagulanti un hipoglikemizējošus līdzekļus iekšķīgai lietošanai).

Vienlaicīga ārstēšana neiro- un nefrotiksicheskih PM (t.sk.. aminoglikozidy, girāzi inhibitori, vankomicīna, kotrimoksazolu, NPL, ganciklovīrs, aciklovīrs) palielina risku nervu- un nefrotoksicitāte.

Par hiperkaliēmijas risks, bet narkotiku lietošana K + un kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (t.sk.. amilorid, triamterene, spironolaktons).

Izvairieties administrēšanu dzīvu novājinātu vakcīnu terapiju ar takrolīmu laikā (var samazināt efektivitāti vakcīnu).

Palielināt koncentrāciju takrolīms asins plazmā (var pieprasīt koriģēt devas): ketokonazols, flukonazols, itrakonazols, Clotrimazole, vorikonazols, nifedipīna, nikardipin, Eritromicīns, klaritromicīns, dzhozamitsin, HIV proteāzes inhibitori, danazols, etinilestradiolu, omeprazols, BMKK (t.sk.. diltiazēms), nefazodon, greipfrūtu sula.

Samazināt koncentrāciju takrolīms asins plazmā (var pieprasīt koriģēt devas): rifampicīnu, fenitoīns, fenobarbitāls, Asinszāle.

Takrolīms palielina koncentrāciju fenitoīna asins plazmā.

Methylprednisolone var palielināt vai samazināt koncentrāciju takrolīma.

Amfotericīns B, ibuprofēns palielināt risku nefrotoksicitātes takrolīma.

Palielina T1 / 2 ciklosporīnu, tajā pašā laikā, var palielināt toksisko iedarbību. Nav ieteicams vienlaikus iecelt ciklosporīnu un takrolīmu pacientiem, iepriekš ārstēti ar ciklosporīnu. Ieteicams ņemt, kad pacients ciklosporīna uz takrolīmu terapiju (prasa uzraudzības koncentrāciju ciklosporīna).

Nomāc takrolīma metabolisms: bromokriptīns, kortizon, dapsons, ergotamin, gestoden, lidokain, mephenytoin, mikonazol, midazolāmu, nilvadipin, poretidron, hinidīnu, tamoksifēns, oleandomiцin, verapamils.

Izraisīt takrolīma metabolisms: Karbamazepīns, metamizolu, Izoniazīds.

Tas var ietekmēt vielmaiņu perorālo kontracepcijas (nepieciešams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes).

Izvairīties kopīgu izmantošanu pagatavotais koncentrāts infūzijām ar citiem. PM, mainot šķīduma pH (t.sk.. ganciklovīrs un aciklovīrs), tk. takrolīms jo sārmainā vidē nav stabila.