Pemetrekseda

Kad ATH:
L01BA04

Raksturīgs.

Pretaudzēju līdzeklis, antimetaʙolit.

Pemetrexed dinātrija heptahidrāts ir balta vai gandrīz balta jautājums. Molekulmasa 597,49.

Farmakoloģiskā darbība.
Pretaudzēju.

Iesniegums.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Nesīkšūnu plaušu vēzis (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 līnijas.

Kontrindikācijas.

Paaugstināta jutība.

Pavājināta nieru darbība (Cl kreatinīna <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), bērnība (efektivitāte un drošība nav noteikta).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. Grūtniecību vai plānotās grūtniecības laikā jāinformē paciente par iespējamo risku auglim. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategorija darbības rezultātā FDA - D. (Ir pierādījumi par riska nelabvēlīgo ietekmi narkotiku uz cilvēka auglim, iegūti pētījumu vai praksē, Tomēr potenciālie ieguvumi, saistīta ar narkotiku grūtniecība, var pamatot tās izmantošanu, neraugoties uz iespējamo risku, ja zāles ir nepieciešamas dzīvībai bīstamās situācijās vai smagas slimības, kad drošākas vielas nedrīkst lietot vai ir neefektīvi.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) vai 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) pie 0,2 mg / kg (par 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (par 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Nezināms, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Tomēr, tā kā, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, krūti, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Blakus efekti, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, ir uzrādīti tabulā 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Tabulā ir redzams blakusparādības, которые встречались по крайней мере у 5% pacienti, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (nieru mazspēja, infekcija). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, stomatīts / faringīts, сыпь/десквамация.

Blakus efekti, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normāls 0 21 viltus viltus viltus UK X-NAV X-NAV MicrosoftInternetExplorer4

Normāls 0 21 viltus viltus viltus UK X-NAV X-NAV MicrosoftInternetExplorer4

Tabulā 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 un 4 smagums) pacienti, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Tabula 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, klīniskajos pētījumos
Normāls 0 21 viltus viltus viltus UK X-NAV X-NAV MicrosoftInternetExplorer4

Normāls 0 21 viltus viltus viltus UK X-NAV X-NAV MicrosoftInternetExplorer4

Blakus efekti, kas pētījumā biežāk pacientiem, papildus apstrādāts ar folijskābi un vitamīnu B₁₂, bija hipertensija (11, 3%), sāpes krūtīs (8, 6%) tromboze un / tromboэmbolyya (6, 3%).

Pacientiem, kas vecāki 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neitropēnija, trombocitopēnija. У пациентов мужского пола чаще (24%), nekā sievietēm (16%) отмечалась сыпь.

Sadarbība.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Pētījumu rezultāti in vitro parādīt, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg katru 6 nē) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 vienreiz dienā) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) pacientiem ar normālu nieru darbību (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 laikā 2 дней перед применением пеметрекседа, dienā pieteikumu un par 2 dienas pēc pieteikuma. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, visi pacienti, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dienas pirms, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Ja vēlaties vienlaicīgas NPL, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Pārdozēt.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Simptomi: kaulu smadzeņu nomākums (neitropēnija, тромбоцитопения и анемия), pievienošanās sekundāro infekciju, caureja, mukozīts, ādas izsitumi.

Ārstēšana: simptomātiska, t.sk.. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Dozēšanas un administrēšana.

B / piliens, laikā 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoterapija): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 šūnas / mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ ieviesa 75% no iepriekšējās devas (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 šūnas / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% no iepriekšējās devas (оба ЛС). Ar attīstību hematoloģiskas toksicitātes (izņemot neirotoksicitāti) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% no iepriekšējās devas (оба ЛС); caureja, nepieciešama hospitalizācija (neatkarīgi no atzīmēm) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% no iepriekšējās devas (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% no iepriekšējās devas (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Piesardzības pasākumi.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, vidējais 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 ug / m laikā 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 cikls pēc ārstēšanas uzsākšanas. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, t.sk.. neitropēnija, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 grādi.

Kortikosteroīdi. Pacienti, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. Klīniskajos pētījumos šovs, что назначение дексаметазона (vai analogs) perorāla deva 4 mg 2 divas reizes dienā 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Pavājināta nieru darbība. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Ja kreatinīna klīrenss <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (kreatinīna klīrenss 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēnija un anēmija (cm. "Blakusparādības"). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Devas un administrācija").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Lai novērtētu aknu un nieru funkcijas ir periodiski asins ķīmija.