Darbības narkotiku mehānisms

Vairumā gadījumu,, zāļu viela (ligandu) Tas bija tā ietekmi, tai jāatbilst organisma īpašas detaļas - mērķa receptorus, molekulārā struktūra, pārstāvot proteīns, mazāk nukleīnskābes, lipīdu vai citas konfigurācijas, izvietotas iekšpusē vai uz šūnu virsmas, ar kuriem tas mijiedarbojas, izraisot ķēdes bioķīmisko un fizikāli procesi, noved pie noteiktām sekām.

Ir divu veidu membrānu receptoriem - jonu kanāliem un receptoriem, kas saistītas ar G-proteīnu. Piemēram, par adetilholina un līdzīgiem narkotiku raksturojas ar nātrija kanāla. Acetilholīns vzaimodeystvuet ar kanalynыm proteinom, izraisot conformational izmaiņas tajā, kas veicina kanāla atvēršanas un iekļūšanu nātrija jonu šūnā. Šis process ir pamats nervu uztraukums. Dažas zāles, mijiedarbojas ar proteīnu, no nātrija kanāla, novērstu tās atvēršanu, tādējādi bloķējot pārraidi nervu uzbudinājuma.

Iekšējai daļai no plazmas membrānas šūnu pievienojas ts ar G-proteīnu, kas nodrošina sinhronizāciju mijiedarbības narkotikas vienlaicīgi aktivizējot attiecīgo starpšūnu mērķa proteīniem. Kā parādīts attēlā, narkotiku molekula mijiedarbojas ar receptoru (P) uz ārējās membrānas virsmas, kas izraisa conformational izmaiņas receptora proteīna. Ar šo G -belok maina savu telpisko struktūru, migrē uz plakni membrānas fermentu, kas ir neaktīvi šūnā. G -Proteīna mijiedarbība ar fermentiem (T) to aktivizēšanas cēloņi (EUR / P / T). Norepinefrīna, dopamīna un ligandiem, mijiedarbojas ar receptoriem ir, G -proteins. Jāatzīmē, ka acetilholīna var mijiedarboties ne tikai ar kanāla proteīna, un receptori, G -proteins.

Par iestāšanās mijiedarbības ligandu un nepieciešamību bioreceptors, ka viņi ir komplimentarnostyu, tas ir, starp tām ir jābūt zināmai saistībai, vai radniecības (line izmēri, telpiskā konfigurācija, klātbūtne pretī maksas, uc. d.). Piemēram, pozitīvais lādiņš eksogēnas ligandu jāatbilst negatīvo atbild par receptoru, radikāļu un nepolāru vielas var saistīties ar hidrofobu reģioniem receptora.

Starp fizikāli ķīmiskajām īpašībām narkotiku vielu, ietekmēt to mijiedarbību ar receptoriem, būtu izcelt vērtību molekulas, saskaņā ar kuru viela var mijiedarboties ar visu receptoru vai tā daļas. No lielumu molekulas no narkotiku atkarīgs kinētiku iekļūšanu to caur bioloģiskās membrānas. Raksturīgi, ka ar izmēru molekulas palielina elastību un iespēju veidošanās van der Vālsa obligācijām ar makromolekulu partneri. Turklāt, svarīgi stereoķīmija narkotiku molekula. No, jebkurā izomērus ir narkotiku, Tas ir atkarīgs no tā farmakoloģiskās darbības. Un tas ir jāpatur prātā: grūtāk uzbūves no receptoru molekulas, jo lielāka starpība iedarbībā stereoizomēru.

Mijiedarbība narkotiku - receptors rēķina bezgalīgās obligāciju. Pirmais materiāls piesaistīts receptoru izmantojot elektrostatisko spēku, un klātbūtnē papildināmību - ir paziņojumu receptoru, izmantojot fiziskus un fizikāli mijiedarbību (tipiska narkotikām, kas tiek izvadīts no organisma, kas nemainītā veidā vai maloizmenennom) vai ķīmiskā mijiedarbība (raksturīga savienojumiem, kas iziet ķīmiskās reakcijas organismā). Lielākā daļa vājš van der Vālsa spēki ir iesaistīti, nosakot specifiku mijiedarbības narkotikas ar bioķīmisko raķešu sistēmām. Ūdeņraža saites ir iesaistīti procesā atzīstot un nosaka materiāla (Ligandu) līdz biostructures. Jonu obligācijas rodas, ja, Kad zāļu viela satur katjona vai anjona grupu, un pretējās struktūras ir bioreceptors. Bieži jonu obligācijas veidojas pirmajos posmos reakcijā starp farmakoloģisko aģentu un receptoriem. Šādos gadījumos, zāles ir atgriezeniska. Ir svarīgi, lai, veidojot koordinācijas kovalento saišu. Ar savu dalību, mijiedarbība alkilizējošie līdzekļi turpināt biosubstrates, kā arī medikamentu un pretindes ar metālu veidošanos stabilu kompleksu, helātu, piemēram,, unitiola arsēna vai tetatsin kalcija ar svinu. Šo vielu darbība ir neatgriezeniska.

Turklāt, ir hidrofobās mijiedarbības. Lai gan enerģija savām obligācijām ir mazs, mijiedarbība lielu skaitu ilgi alifātiskajiem ķēžu noved pie stabilas sistēmas. Hidrofobās mijiedarbības nozīme stabilizēt Biopolimēru konformācijas un veidošanos bioloģisko membrānu.

Aminoskābju atlikumiem ar a proteīna receptora molekulu saturēt polāro un nepolāru grupas, kas nosaka veidošanos polāro un nepolāro saiknes starp tiem un narkotisko vielu. Polāro grupas (-Ak!, -NH, COO, -N₃H, = O) nodrošināt izglītību, galvenokārt, jonu un ūdeņraža saites. Nepolāru grupas (ūdeņradis, metils, cikliskās radikāļi utt ..) veidot hidrofobu obligācijas ar zemu molekulāro svaru narkotisko vielu.

Tādā veidā, zāļu mijiedarbība ar specifiskiem receptoriem, var veikt ar dažādu ķīmisko obligācijas, ar nevienlīdzīgu izturību. Tik, aptuvenās spēks curariform vielas holinoretseptorami elektrostatiskais (jons) mijiedarbība ir 5 kcal / mol, jonu dipola - 2-5 kcal / mol, dipola-dipola - 1-3 kcal / mol, ūdeņraža saites - 2-5 kcal / mol, Van der Vālsa obligācijas - 0,5 kcal / mol, hidrofobas obligācijas - 0,7 kcal per CH₂-grupa. Samazināšana adhēzija, atkarībā no attāluma starp atomiem par elektrostatisko mijiedarbību r^-2, jonu dipola - r^-3, диполь-дипольного - r^-4, ūdeņraža saites - r^-4, Van der Vālsa obligācijas - r^-7. Šādu saziņu var tikt pārkāptas, nodrošinot atgriezeniskumu rīcības narkotisko vielu. Ir vairāk izturīgas kovalentās saites, kas nodrošina ilgtermiņa un bieži neatgriezeniskas sekas vielu, piemēram,, alkilēšana pretvēža zāles. Lielākā daļa narkotiku atgriezeniski saistās ar receptoriem. Kur, parasti, raksturs savienojums ir ļoti sarežģīta: tā var vienlaicīgi piedalīties ion, dipola-dipola, van der--vaal'sovye, hidrofobu un citas komunikācijas, kas lielā mērā nosaka papildu materiālu un receptoru, attiecīgi, to konverģences pakāpe starp tām.

Saistošu Vielas uz receptoriem spēks sauc par "līdzību". Vielas, iedarbojas uz tiem pašiem receptoriem, var būt radinieks uz minēto dažādas pakāpes svainības. Tādējādi vielas ar augstāku afinitāti var izspiest materiālu ar mazāku afinitāti un to savienojumu ar receptoriem. Lai noteiktu līdzsvaru starp "aizņemto" receptoriem (DR), bezmaksas receptoru un brīvais aģents (D) Lietotas disociācijas konstante (K_D), kas ir definēts ar šādu formulu:

K_D=[D]*[R]/[ DR]

Otritsatyelinyi log K_D (pR_D) Tas norāda uz afinitāti. Lai raksturotu afinitāte bieži lieto indikatoru PD₂, t. tas ir. negatīvs logaritms no EK₅₀, (vielas koncentrācija, kurā tas izraisa efektu, komponents 50% maksimālais efekts).

Dažādas ķīmisko saišu sadarbības un nevienlīdzīgas izturību, vai radniecības starp ligandu un bioreceptors skaidro sarežģīto struktūru narkotikas, satur dažādus reactivities ar radikāļiem un daudzdimensionālu tilpuma formā, kā arī sarežģītība procesu mijiedarbības, bieži notiek vairākos posmos (Fāze): veidošanās sarežģīto narkotiku - receptoru; intramolekulāru grupējums; disociācija komplekss.

Tādā veidā, farmakoloģiska iedarbība var izraisīt tikai vielas ar izteiktu afinitāti pret bioreceptors. Intensitāte iedarbības atkarīga no zāļu koncentrācijas un kopskaitā receptoriem.

Ja vielas ir pietiekama iekšējā aktivitāte, tos sauc agonisti. Saskaņā patiesā darbība attiecas uz spēju agonistu bioloģiskā efekta, izmainot fakta apstiprināšanas receptora, t. tas ir. spēja, lai aktivizētu receptora ligandu. Šī parādība tiek uzskatīta par radniecībā līdz agonists-receptoru kompleksa traneduktoru, konversija no ārējiem signāliem, kas saņemti iekšējā nosaukuma traneduktsii. Starpšūnu signālu pārvades ir pamats procesu, jo kontrakcijas muskuļu šķiedras, šūnu dalīšanās, neizplatīšana, diferenciācija, uc. Tagad ir izveidota, ka daudzas vielas (gormonam, bioaktīvo peptīdi, nukleotīdi, steroidam, un citas zema molekulārā bioregulators.) šūna ir īpašs receptoru. Šo vielu ar specifiskiem receptoriem mijiedarbība veido šo otro vēstneši (starpniekiem), kas izraisa kaskādi bioķīmisko reakciju.

Ir jēdziens "daļējie agonisti"- Narkotikas, ka, svyazыvayas ar receptoriem, nedod maksimālo efektu. Šī dīvains fenomens ir izskaidrojams ar šķietami nepilnīga (pie) apgādājamais radniecības komplekss narkotika - receptors traneduktoru. Piemēram, daļēju opioīdu agonistu nalorfin darbojas kā pilnīgu agonistu no morfija receptoriem, lai gan vājāka nekā pēdējā. Tajā pašā laikā, to kopīgu pieteikumu nalorfin vājina vai novērš morfijs; IT īpaši, likvidēta inhibējošā ietekme morfija par elpošanas. Izoprenalīnu - patiess agonists, un prenalterol - daļējs agonists beta-adrenoreceptoru. Saskaņā ar teoriju receptoru, taisnība agonistu varētu izraisīt maksimāls atbildi, pat tad, ja tā mijiedarbojas tikai ar daļu no receptora.

Specifiski receptori var būt vienādas vai atšķirīgas saistīšanās vietas uz agonistu un antagonistu. Dažādas saistīšanās vietām dažādām agonistus. Tādā gadījumā, kad agonists un antagonists ir tāds pats saistīšanās vietām un bloķē rīcību antagonista uz receptoru tiek pilnīgi likvidētas, palielinot agonista koncentrāciju (maksimālais efekts agonistu), Saistība starp antagonistu un agonists apzīmēts kā konkurētspējīgu antagonismu. Ja piesaistes vieta attiecībā uz agonistu un antagonistu ir atšķirīgi, attiecības starp tām ir definēta kā nekonkurējošā antagonismu. Raksturot antagonistus bieži izmanto indikatoru Pa₂ (negatīvs logaritms molārās koncentrācijas antagonistu, kurā, lai ražotu efektu standarta agonistu, tās koncentrācija ir divas reizes).

Saistībā ar visa organisma agonistu un antagonistu izraisīt izmaiņas dažādu fizioloģisko funkciju. Antagonisti tādējādi nosaka, tie novērš ietekmi uz specifiskiem receptoriem, kas atbilst dabas ligandiem (piemēram,, M-holīnerģisku receptoru antagonistu atropīns nomāc darbību acetilholīna agonistu). Izmaiņas, ir tieši saistīta ar vielu mijiedarbību ar īpašām receptoriem, saukts "primārā farmakoloģiskā reakcija, kas var būt sākums virkni reakciju, izraisot stimulācija vai nomākšana īpašām fizioloģisko funkciju ".

Izmaiņas funkcijām orgānu vai sistēmu (piemēram,, izmaiņas izturības un sirdsdarbības frekvenci, toni vienmērīgu muskuļu iekšām, sekretējošo dziedzeri, BP un ​​citi.), izraisa zāļu vielas, izraudzīta farmakoloģiskie efekti vielas. Tik, sirds glikozīdi par primārās farmakoloģiskās reakcijas ir nomākšana darbības Na + transporta, K-ATF miokarda šķiedru, kas tiek uzskatīta par iespējamu konkrētu receptoru sirds glikozīdi. Tāpēc traucēts plūsma K + jo muskuļu šķiedru un izejas šķiedru Na +, palielina saturu Ca2 + citoplazmā, kas veicina mijiedarbību aktīna un myosin. Šo izmaiņu rezultātā ir palielināt izturību sirds kontrakciju, ka galvenais farmakoloģiskā iedarbība sirds glikozīdiem.

Ilgstoša iedarbība agonistiem specifiskiem receptoriem bieži vien ir saistīta ar samazinātu jutību. Pēdējie var būt saistīta ar izmaiņām receptoru, samazināt to skaitu (blīvums) vai no procesiem pārkāpums, ka sekot stimulācija receptoriem. Tādējādi farmakoloģisko iedarbību agonistus kļūt mazāk izteiktas.

Tādā veidā, lielākā daļa farmakoloģiskās iedarbības narkotikas ir saistītas ar to ietekmi uz attiecīgām konkrētām receptoriem.

Vielas, kam ir augsta afinitāte pret bioreceptors un zemu iekšēju aktivitāti, ko sauc par antagonistiem, vai blokatori, Tā kā tie, neradot izmaiņas uzbūves bioreceptors, Tie traucē mijiedarbību ar endogēnu un / vai eksogēnas agonista ligandu. Ir arī tā saucamie "sekundārie vai mēms receptori, narkotikas kas ir saistoši, bet nav farmakoloģiska iedarbība. Šie "kluso" receptori atrodas lielākajā daļā olbaltumvielu un asins plazmā (bet var būt audos). Savienojums ar "izslēgtu" receptoriem samazina koncentrāciju nesaistīto zāļu, un līdz ar to, lai samazinātu terapeitisko efektu.

Daudzi mūsdienu teorijas, izskaidrot mehānismu mijiedarbības liganda-receptoru, nosacījums sevi receptorus, trūkums samērīguma starp vairākiem receptoriem un gala reakcijas, mainīt efektivitātes signāla pārraidi un esamību lieku receptoru un daļēju agonistus uc. d. Tas kļuva par pamatu ideju par darbības mehānismu pārstāvju dažādu grupu narkotiku. Šī mijiedarbība tiek iedalīti mijiedarbību ar receptoriem un ķīmisko mijiedarbību.

Mijiedarbības narkotiku ar bioreceptors mehānisms To var attēlot ar šādu shēmu: katrs ligandu (narkotiku vai fizioloģiskā substrāts) Tas saistās ar īpašu receptoru uz dažu. Aktivizētās receptori tieši vai netieši regulēt plūsmu jonu (1) un / vai citiem iekššūnu procesi (sekrēciju un muskuļu kontrakcijas) vai aktivizē olbaltumvielu guaninnukleotidsvyazyvayuschih (Ar G-proteīnu), ko, pagriezienā, uzlabo aktivācija ar otrās fermentu-starpnieka. Citoplazmā ir vairākas atšķirīgas otrais messenger, aktivizējot dažādu mērķa proteīniem, piemēram, olbaltumvielas- kināzes. Nesenie akts par īpašu substrātu un starpnieku farmakoloģisku efektu.

No šī izpaušana var redzēt, ka darbība narkotiku tiek veikta uz šādiem mehānismiem:

• fizioloģiskās funkcijas audu (piemēram,, spējīgs savilkties, sekretorā) var kontrolēt vairāk receptorus, un līdz ar to, un dažādi ligandiem;
• mijiedarbība starp narkotiku un atbildes par receptoru audu vai orgānu, var būt vairāki starpposma posmi, it īpaši, kas saistīti ar aktivizēšanas otrās signālsistēmas receptoriem;
• efektivitāte mehānismu, atbild par secību stimuls atbilžu, un receptoru blīvums var atšķirties no audiem uz audiem.

Terapeitiskais efekts dažu medikamentu dēļ to tiešo (nesaistās ar specifiskiem receptoriem) ķīmiskā mijiedarbība ar endogēnās savienojumiem vai citiem mehānismiem mijiedarbības (osmolalitāte, adsorbcija). Tātad Osmozes diurētiskie līdzekļi - mannīta, urea - nav īpašas receptoru. Šīs vielas palielina osmotisko spiedienu nieru kanāliņos, kā rezultātā traucēta ūdens reabsorbciju un palielinot izdalītā urīna. Ar īpašiem receptoriem nav saistoša adsorbējas vielas, paskābināšanas diurētiskie līdzekļi.

Antacīdi (piemēram,, alumīnija vai magnija hidroksīdi) tiek pakļauti reakcijai ar sālsskābi, lai veidotu produktu ar vieglu skāba. Helatoni, saistās ar noteiktiem metāliem, neaktīvs veido ķīmiskus kompleksus.

Ar padziļināt savas zināšanas par struktūru receptoriem un mehānismiem iespējamo farmakodinamisko zāļu mijiedarbību šūnu līmenī ir iespējama vērsta to izveidi, un paskaidrojums, kāpēc šāda rīcība var būt narkotikas, atšķirīgs, no pirmā acu uzmetiena, tās struktūra. Piemērs šīs parādības var kalpot kā trans estradiola un dietilstilbestrols - sintētiskais analogs sieviešu dzimuma. Viņu strukturālās molekulas atšķirīgs, bet satur tādas pašas īpašības un lieluma hydroxyl-funkcionalizētu, līdzīgi novietots un orientēta telpā, saskaņā ar kuru molekulas šo savienojumu var mijiedarboties ar to pašu receptoru un izdarīt līdzīgus farmakoloģiskos efektus.

Metodes, narkotikas, kas izraisa noteiktas farmakoloģisko iedarbību, saukts "darbības mehānisms". Šis jēdziens tiek izmantots, lai izskaidrotu darbību narkotiku molekulārā, orgānu un sistēmu līmeņi. Piemēram, antiholīnesterāzes darbības mehānisms molekulārā līmenī tiek samazināts līdz blokādes acetilholīnesterāzes tās mijiedarbību ar anjonu centriem un esterāzes. Tajā pašā laikā, paskaidrojot mehānismu hipotensijas rīcības antiholīnesterāzes, norādīt kā iemesls šajā sakarā ir bradikardija un asinsvadu paplašināšanās, t. tas ir. Šīs iedarbības mehānisms uz orgānu līmenī.

Izmeklēšana darbības mehānismu narkotiku pastāvīgi tiek, un idejas par darbības mehānismu narkotiku jauni dati var ne tikai kļūt par detalizētāks, bet arī ievērojami atšķiras.