Fluvastatin

Kad ATH:
C10AA04

Raksturīgs.

Fluvastatin (nātrija sāls) — ГИГРОСКОПИЧНЫЙ ПОРОШОК ОТ БЕЛОГО ДО СЛАБО ЖЕЛТОГО ЦВЕТА, ūdenī šķīstošs, etanols un metanols. Molekulmasa 433,46.

Farmakoloģiskā darbība.
ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКОЕ.

Iesniegums.

По данным Ārsti Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (vecākais 18 gadiem):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, ZBL holesterīna, triglicerīdu, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

Bērni un pusaudži:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, ZBL holesterīna, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (t.sk.. ранняя ИБС у родственников);

Kontrindikācijas.

Paaugstināta jutība, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, grūtniecība, barošana ar krūti.

Ierobežojumi.

Vecums 10 gadiem (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Grūtniecība un zīdīšanas periods.

Kontrindicēta grūtniecības laikā. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, varbūt, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg / kg / dienā. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 mg / kg, которая была токсической для самки-матери.

Pētniecība, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 un 24 mg / kg / dienā, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Turklāt, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 un 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 vai 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 dienas pēc dzemdībām.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, terapija jāpārtrauc, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Kategorija darbības rezultātā FDA - X. (Izmēģinājumi ar dzīvniekiem vai klīniskie pētījumi atklāja pārkāpumu augļa un / vai ir pierādījumi par riska kaitīgo ietekmi uz cilvēka auglim, iegūti pētījumu vai praksē; risks, saistīta ar narkotisko vielu lietošanu grūtniecības laikā, lielāks nekā potenciālajiem ieguvumiem.)

Kontrindicēta zīdīšanas (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Blakus efekti.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) pacienti, получавших флувастатин натрия в виде капсул, pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ (продолжительность лечения — от 1 līdz 36 mēnešus vai vairāk, среднее значение — 16 Mēneši). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) pacienti, placebo. Blakusparādību intensitāte bija vieglas vai vidēji smagas.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) pacienti, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 mg, pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (kapsulas, Tabletes retard), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Tabula

Blakus efekti, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 un 40 мг ежедневно или 40 mg divas reizes dienā)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 mg

NA – dati nav pieejami

Zemāk ir blakusparādības, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: muskuļu krampji, mialģija, miopātija, raʙdomioliz, artralģija.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, Bella paralīze), trīsas, reibonis, reibonis, atmiņas zudums, parestēzija, perifericheskaya neiropātija, периферический паралич, garīgās attīstības traucējumiem, signalizācija, bezmiegs, depresija.

Paaugstinātas jutības reakcijas: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: anafilakse, tūska, волчаночно-подобный синдром; polymyalgia rheumatica, vaskulīts, sarkanguļa, trombocitopēnija, leikopēnija, gemoliticheskaya anēmija, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, Artrīts, artralģija, nātrene, astēnija, fotosensitivitātes, drudzis, drebuļi, piesarkums, vārgums, elpas trūkums, toksiska epidermas nekrolīze, eritēma (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu).

Kuņģa-zarnu trakta: pankreatīts, hepatīts (включая хронический активный гепатит), holestatiskā dzelte, жировые изменения в печени и редко — цирроз, ful′minantnyj aknu nekroze, gepatoma; anoreksija, vemšana.

Dermatoloģiski: alopēcija, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, krāsas maiņa, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Reproduktivnыe: ginekomastija, libido zudums, erektilā disfunkcija.

Офтальмологические: progresēšanu kataraktu (katarakta), ophthalmoplegia.

Отклонения лабораторных показателей: transamināžu pacēlums, Sārmainās fosfatāzes, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; vairogdziedzera slimība.

Visbiežāk blakusparādības, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Sadarbība.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. un "Drošības pasākumi").

Studijas in vitro šovi, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Studijas tiešraide šovi, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% un C_maks на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluvastatin (20 mg / dienā) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 reizes, C_maks - In 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 pacienti, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_maks uz 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Eritromicīns (odnokratnaya deva 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg / dienā).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 mg / dienā 4 dienas) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 vienreiz dienā) или гемфиброзила (600 mg 2 vienreiz dienā) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) palielina C_maks fluvastatina (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_maks фенитоина на 5% un AUC no 20%. Pacienti, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) palielina C_maks и AUC диклофенака на 60 un 25% attiecīgi.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg / dienā) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N = 32), назначение флувастатина (40 mg 2 divas reizes dienā 14 dienas) вызывало повышение C_maks, AUC un T_1/2 глибенкламида на 50, 69 un 121% attiecīgi. Glibenklamīdu (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_maks и AUC флувастатина на 44 un 51% attiecīgi. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Tomēr pacientiem, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 vienreiz dienā.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_maks (43, 70 un 50% attiecīgi) un AUC (24-33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_maks (59%) un AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg / dienā 8 dienas), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Tāpēc pacientiem, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Pārdozēt.

ietekmēts₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (formā kapsulu), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg 2 Saule. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, GOLD).

Ārstēšana: simptomātiska, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. Tas pašlaik nav zināms, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dozēšanas un administrēšana.

Iekšā, neatkarīgi no ēdienreizes. Pacienti, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 cepures.) vai 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 uzņemšana (kapsulas 40 mg 2 vienreiz dienā). Pacienti, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, sākotnējā deva - 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (novērot pa 4 ārstēšanas nedēļām) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

Bērniem: Ieteicamā sākuma deva 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Piesardzības pasākumi.

Pirms ārstēšanas, caur 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, gemfibrozilu, эритромицином или никотиновой кислотой. Klīniskajos pētījumos 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Brīdinājumi.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, nefrotiskais sindroms, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dl (<4,5 mmol / l) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dl (>4,5 mmol / l) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Saule, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, vismaz, caur 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.