Etravirīnu

Kad ATH: J05AG

Farmakoloģiskā darbība

Pretvīrusu (HIV) līdzeklis. Ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors HIV-1. Tieši saistās un bloķē reversās transkriptāzes RNS- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, IN, NO, D, IS, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 līdz 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (no 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) были V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (no 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83% no 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

Farmakokinētika

Абсорбция препарата (veseliem cilvēkiem) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% un 51% — при приеме натощак, punkts O. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 nē. Kontaktinformācija olbaltumvielas - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (mazāk) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, nē klīniskā nozīme. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Paul, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Liecība

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (kombinētā terapijā).

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība, grūtniecība, laktācija, bērnība (līdz 18 gadiem). Для ЛФ содержащих лактозу (papildus): Laktozes nepanesība, laktāzes deficītu, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Dozēšanas režīms

Iekšā, pēc ēšanas, kombinācijā ar citiem. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Maksimālā dienas deva - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (ne vairāk nekā 6 nē), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Ja vairāk nekā 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (par 1 stundas pirms vai pēc 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) līdz 400 mg 1 vienreiz dienā.

Blakusefekts

Frekvence: Bieži (vairāk 1/10), bieži (vairāk 1/100 mazāk 1/10), reti (vairāk 1/1000 mazāk 1/100).

No KMK: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Ātriju fibrilācija, angīna, hemorāģisko insultu.

No malas asinsradi: Parts - trombocitopēnija, anēmija.

No nervu sistēmas: часто — периферическая нейропатия, galvassāpes, signalizācija, bezmiegs; нечасто — судороги, sabrukums, atmiņas zaudēšana, trīsas, miegainums, parestēzija, gipesteziya, Hypersomnia, apjukums, dezorientācija, murgi, miega traucējumi, nervozitāte, neparasti sapņi.

No sajūtām: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, reibonis.

Elpošanas sistēmas: reti - bronhu spazmas, aizdusa slodzes laikā.

No gremošanas sistēmas: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, caureja, vemšana, nelabums, sāpes vēderā, gāzu uzkrāšanās, gastrīts; reti - pankreatīts, hematemēze, stomatīts, aizcietējums, sausums mutes gļotādu, vomiturition, hepatīts, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, gepatomegaliya.

Pacienti, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

No urīna sistēmas: часто — почечная недостаточность.

Attiecībā uz ādas: bieži vien, izsitumi; нечасто — отек лица, липогипертрофия, nakts sviedri, hiperhidroze, attiecībā uz skrepi slimību, xerosis, lipodistrofija, tūska, eritēma, Stīvensa-Džonsona sindroms.

Metabolisms: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hiperholesterinēmija, hipertrigliceridèmijas, hiperlipidēmija, Dyslipidemia; нечасто – анорексия.

Laboratorijas rezultāti: увеличение амилазы, lipāze, Kopējais holesterīns, ZBL, TG, Glikoze, GOLD, TĒLOT, neitropēnija.

Cits: bieži vien nogurums; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, paaugstināta jutība, ginekomastija.

Наиболее частыми побочными эффектами были: ādas izsitumi, caureja, nelabums, hipertrigliceridèmijas.

Самая частая причина отмены препарата: ādas izsitumi (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (vairāk ne 0,5%) были приобретенная липодистрофия, tūska, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Reti (mazāk 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Pārdozēt

Ārstēšana: mākslīgā vemšana, kuņģa skalošana, Aktivētā ogle, simptomaticheskaya terapija.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Zāļu mijiedarbība

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, CYP3A4, liekot, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Tātad, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Tātad, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 vienreiz dienā. Abakaviru, emtricitabine, lamivudīns, stavudīnu, зидовудин выводятся преимущественно почками, droši vien, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 vienreiz dienā) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 vienreiz dienā) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 vienreiz dienā) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 vienreiz dienā) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 vienreiz dienā), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 vienreiz dienā), lopinavira/ritonavirs (400/100 mg 2 vienreiz dienā), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 vienreiz dienā) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 vienreiz dienā) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 vienreiz dienā) Tā pieņemts, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 vienreiz dienā) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodaronu, bepridils, dizopiramīds, flekainid, lidokain (I /), meksiletīns, propafenons, hinidīnu), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, iespējami, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, fenitoīns (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, attiecīgi, терапевтического эффекта.

Flukonazols, itrakonazols, ketokonazols, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. No otras puses, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, un tādēļ, acīmredzot, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 vienreiz dienā) ka plazmā 53%; Tomēr, концентрация его активного метаболита (14-hidroksi-klaritromicīna) palielinās par 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Tāpēc, infekciju ārstēšanai, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, piemēram,, azitromicīnu.

Rifampicīnu, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, attiecīgi, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 vienreiz dienā) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, un tādēļ, acīmredzot, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Deksametazons (perorāli vai parenterāli) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, attiecīgi, терапевтического эффекта. Deksametazons (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, it īpaši, ja ilgstoša.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (etinilestradiolu, norethisterone) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Asinszāle (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, attiecīgi, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 vienreiz dienā) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatīnu, acīmredzot, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatīns, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, розувастатин и, mazāk, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ranitidīns (150 mg 2 vienreiz dienā) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (ciklosporīns, sirolimus, takrolīms) Jāuzmanās, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% un 41% attiecīgi).

Omeprazols (40 mg 1 vienreiz dienā) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetine (40 mg 1 vienreiz dienā) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, атазанавиром, дарунавиром, indinavīru, lopinavira, nelfinavirom, ritonavirom, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, didanozinom, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: èfavirenzom, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Brīdinājumi

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, un, iespējami, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Starp pacientiem, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (izglītības taukskābju kupris). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, tikpat labi kā starp lipoatrofiej un nukleozīdu analogu apgrieztās transkriptāzes inhibitoru. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (uzlabotas vecums, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, ja nepieciešams, ārstēšana.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.