Decitabīna

Kad ATH:
L01b

Farmakoloģiskā darbība.

Pretaudzēju līdzeklis, antimetaʙolit, dabas nukleozīdu analogu 2′-dezoksicitidīnu, Tas ir inhibitors DNS metiltransferāzes fermenta. Metilēšana и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNA demethylation atjauno gene. Активация гена децитабином, var tikt izteikti diferenciācijas indukcijas, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, Ja šūnā tiek novirzīts cilpas DNS sintēze un šūnu cikla tiek izraisītas izolāciju un mitotiskā bloķēšanas. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, vīzu izsniegšanas imūnās atbildes, apoptozes indukcijas. Decitabin S-fāzes šūnu cikla darbojas. Pašām šūnām ir jāsasniedz S-fāzes, decitabina ietekme izpaudās pēc iespējas.

Farmakokinētika

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 nē, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. Pacienti, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 vai 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. Izplatīšanās tilpums (при Css) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, plazma. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина . Конечный T1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, mazāk 1% - Nemainīgs.

Liecība

Миелодиспластический синдром всех типов.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība, grūtniecība, laktācija.

Uzmanīgi.

Nieru/aknu mazspēja.

Batching

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 Saule (minimums 4 Saule) можно продолжать настолько долго, cik daudz tiek saglabāta terapeitiskajai iedarbībai. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Ja jāatjauno asins rādītāji (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 nedēļas, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 Saule, samazināt devu 11 мг/кв.м каждые 8 nē (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 mg / m); если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 Saule; ievada devā 11 мг/кв.м каждые 8 nē (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 mg / m).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, Atkarībā no klīniski pierādījumi.

При концентрации креатинина более 177 mmol / l, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Blakusefekts

No nervu sistēmas: galvassāpes, reibonis, giperesteziya, bezmiegs, apjukums.

Elpošanas sistēmas: klepus, faringīts, хрипы в легких, gipoksiya.

No malas asinsradi: neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, febrila neitropēnija, leikopēnija.

No gremošanas sistēmas: nelabums, aizcietējums, caureja, vemšana, sāpes vēderā, сыпь на слизистой оболочке полости рта, stomatīts, dispepsija, ascīts.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: artralģija, sāpes ekstremitātēs, muguras.

Attiecībā uz ādas: ekhimoze, izsitumi, эritema, кожные поражения неуточненные, nieze, petehijas, bālums.

Lokālas reakcijas: sāpīgums injekcijas vietā.

Cits: anoreksija, drudzis, perifēra tūska, trīsas, отек неуточненный, боль неуточненная, limfadenopātija, letarģija, pneimonija, celulīts, кандидоз неуточненный, herpes simplex.

Laboratorijas rezultāti: giperglikemiâ, hipoalbuminēmija, gipomagniemiya, kaliopenia, hiperkaliēmiju, повышение мочевины в крови.

Pārdozēt.

Simptomi: smaga mielosupresija, включая отсроченную нейтропению, trombocitopēnija, гиперкреатининемию.

Ārstēšana: simptomātiska.

Zāļu mijiedarbība

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, Tomēr, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, tk. Кт (Michaelis konstante) децитабина относительно велика (250 M). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. pretvēža zāles.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) un tromboèmboličeskimi komplikācijas (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Brīdinājumi.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 un 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, vajadzīga, lai uzraudzītu terapeitisko un toksisku ietekmi (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, spermatozoīdu skaita ievērojamu samazināšanos, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

Nezināms, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).