Dasatinibs

Kad ATH:
L01XE06

Farmakoloģiskā darbība

Pretaudzēju līdzeklis, inhibitors proteīna tirozīnkināzes: BCR-ABL, SRC ģimene (SRC, LCK, JĀ, FYN), c-Kit, EPHA2 и PDGFR бета. Saistīta ar daudziem формами ABL киназы, aktīvi darbojas leikēmijas šūnu līnijās, cik jūtīgs, vai rezistenti pret imatinibu. Tā kavē to augšanu šūnu līnijās un hroniska mielogēnu leikēmijas akūtas limfoblastiskas leikozes ekspresijas BCR-ABL. Pārvarēt rezistenci pret imatinibu, saistīta ar mutācijām domēna BCR-ABL kināzes, aktivizēšana aizstājēju signalizācijas ceļiem, SRC ģimenes kināzes sastāv (LYN, NSK) un Multirezistence gēnu pārmērīga ekspresija.

Farmakokinētika

TCmax - 0,5-6, AUC un likvidēšana ir proporcionāla devai 15-240 mg / dienā. Devā 100 mg pēc 30 minūtes pēc trekna maltīte AUC palielinās par 14% (ietekme pārtikas nav klīniskas nozīmes). Izkliedes tilpums - 2505 l (ievērojami izplatās ekstravaskulāri). Sazinieties olbaltumvielu dasatinibs - 96%, ego aktivnogo metabolīti - 93%, un ir neatkarīgs no koncentrācijas intervālā 100-500 ng / ml. Metabolizējas ar citohroma P450 enzīmu ZA4, flāvins saturošu monooxygenase 3 un uridīn difosfāts-glikuronoziltransferāzes. CYP3A4 ir galvenais enzīms, piedalās veidošanās aktīvā metabolīta. AUC aktivnogo metabolītiem - 5% от AUC дазатиниба, punkts O. aktīvais metabolīts nav būtiskas farmakoloģiska iedarbība. In aknu mikrosomām dasatiniba ir vāja, Neatkarīgi no laika inhibējošo iedarbību pret CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Attēlots (laikā 10 dienas) galvenokārt zarnas - 85% (19% neizmainītā veidā), pumpuri - 4% (0,1% neizmainītā veidā).

Liecība

Limfoleikoze hroniskā fāzē, paātrināta fāze, limfoidnogo vai mieloidnogo blastnogo krīze (neefektivitāte iepriekšējās terapijas, tostarp imatinibu). Akūta limfoleikoze ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (neefektivitāte iepriekšējās terapijas).

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība, grūtniecība, laktācija, bērnībā un pusaudža vecumā (līdz 18 gadiem).

Uzmanīgi. Aknu mazspēja.

Dozēšanas režīms

Iekšā, rīšanas viss, neatkarīgi no ēdienreizes.

Hroniskā fāzē hronisku mieloleikozi 100-140 mg 1 laiks (no rīta vai vakarā) vai 100 mg 2 reizes dienā uzlabotas hronisku mieloleikozi un akūtu limfoblastisku leikēmiju ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu.

Citos gadījumos, 70 mg 2 vienreiz dienā (ēdot) vai 140 mg 1 vienreiz dienā (gavēšana).

Samazinot absolūtais neitrofilu skaits zem 500 / l un / vai trombocītu skaits ir mazāks par 50000 / mikrolitrus (hronisku mieloleikozi hroniskā fāzē) vajadzētu ņemt pārtraukumu attieksmi, kamēr absolūtais neitrofilo skaits ir vairāk nekā 1000 / l un trombocītu skaits ir lielāks par 50000 / mikrolitru. Tad atsākt terapiju ar to pašu devu.

Ja trombocītu skaits ir mazāks par 25000 / l, un / vai absolūtais neitrofilu skaits kļūst mazāks par 500 / mm (vairāk 7 dienas) - Veikt pārtraukuma attieksmi un, sasniedzot kritērijus, terapija jāatsāk ar samazinātu devu 80 mg 1 vienreiz dienā (otrā epizode) vai pārtraukt ārstēšanu (Trešā epizode).

Gadījumā, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits mazāks nekā 500 / l un / vai trombocītu skaits ir mazāks nekā 10000 / mikrolitrus paātrinātajā fāzē vai blastu krīzes hroniskas mieloleikozes un akūtu limfoblastisku leikēmiju ar pozitīvu Filadelfijas hromosomas vispirms pārliecināties, citopēnija, ka nav saistīts ar leikēmiju (aspirāts vai biopsija kostnogo Mozga). Ja ne citopēnija ir saistīta ar leikēmiju, ārstēšana jāpārtrauc līdz absolūto neitrofilo skaits ir vairāk nekā 1000 / l un trombocītu skaits ir lielāks par 20000 / mikrolitru un atsākt terapiju ar to pašu devu.

Gadījumā, atkārtošanās, būtu vēlreiz jāapstiprina raksturu citopēniju un atsākt terapiju ar mazāku devu 50 mg 2 vienreiz dienā (otrā epizode) vai 40 mg 2 vienreiz dienā (Trešā epizode). Ja radās citopēnija ir saistīta ar leikēmiju, būtu jāapsver iespēja palielināt devu līdz 100 mg 2 vienreiz dienā.

Blakusefekts

Frekvence: bieži (vairāk 1/100 mazāk 10/100), reti (vairāk 1/1000 mazāk 1/100).

No gremošanas sistēmas: bieži - caureja, nelabums, vemšana, aizcietējums, sāpes vēderā, iekaisums, mutes dobuma gļotādas (ieskaitot mukozītu / stomatītu), gastrīts, kolīts, enterokolīts, anālais plīsumi, disfāgija, ēšanas traucējumi; reti - ezofagīts, augšējā kuņģa-zarnu trakta čūlas, zarnu nosprostojums, pankreatīts, holecistīts, hepatīts, holestāze, transamināžu palielināšanās, giperʙiliruʙinemija, ascīts.

Par ādas un ādas piedēkļiem: Parts - alopēcija, xerosis, pinnes, nātrene, dermatīts (ieskaitot ekzēma), fotosensitivitātes, nagu izmaiņas, pigmentācijas traucējumi; reti - ādas čūlas, akūta febrila neutrophilic dermatoze, bullozs dermatīts, plaukstu-pēdu sindroms eritrodizestezii.

Elpošanas sistēmas: bieži - plaušu infiltrāti, pneimonija, bronhiālā astma, plaušu tūska, pleiras izsvīdums, klepus, elpas trūkums; reti - bronhu spazmas, akūts respiratorā distresa sindroms, reticular asfiksija.

CNS: bieži - miegainība, ģībonis, trīsas, krampji; Necas - Amnesia, insults, pārejoša išēmiska, atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms.

No malas asinsradi: Parts - trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija; reti - hypocoagulation, eritroblastopēniju.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: bieži - miozīts, muskuļu vājums, muskuļu stīvums; reti - tendinīts, raʙdomioliz.

No KMK: bieži - tahikardija, angīna, kardiomegalija, miokarda infarkts, "Tides" siltuma, pieaugums / asinsspiediena pazemināšanās; nereti - perikardīts, kambaru tahikardija, akūta koronārā sindroma, miokardit, QTc pagarināšanās par EKG.

No urīna sistēmas: bieži - bieža urinācija, nieru mazspēja; Necas - proteinūrija.

Reproduktīvās sistēmas: bieži - ginekomastija; reti - menstruāciju traucējumi, samazināts libido.

No sajūtām: bieži - konjunktivīts, sausas acis, troksnis ausīs, reibonis; disgeizija.

Laboratorijas rezultāti: bieži - palielināta aktivitāte KFK, palielināta koncentrācija troponīna, hiperurikēmija (Audzēja sabrukšanas sindroms); reti - hipoalbuminēmija, pārkāpums trombocītu agregācijas, hipokalcēmija, gipofosfatemiя.

Cits: bieži - vājums, herpes infekcija, sepse (tai skaitā letālas), enterokolīts, šķidruma aizture (perifēra tūska); reti - paaugstinātas jutības.

Pārdozēt

Ārstēšana: simptomaticheskaya terapija.

Zāļu mijiedarbība

Izvairieties kopīgu izmantošanu ar CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazols, itrakonazols, Eritromicīns, klaritromicīns, atazanavīra, indinavīru, nefazodon, Nelfinavirs, ritonavīrs, sakvinavīra, telitromicīnu) - Koncentrācijas palielināšanos par dasatiniba plazmas. Ja nepieciešams, kopīga izmantošana dasatiniba samazinātu devu 20-40 mg / dienā.

Kopīgā pieteikumā ar CYP3A4 induktoriem (Deksametazons, fenitoīns, Karbamazepīns, rifampicīnu, fenobarbitāls) koncentrācija dasatinibs plazmas samazinās. Jāizraksta mazāku spēju izraisīt enzīmu.

Hypericum perforatum preparātiem dasatinibs samazina koncentrāciju asins plazmā, tāpēc to kopējais lietošana nav ieteicama.

Vienlaicīga lietošana antacīdiem ir nevēlama; ja nepieciešams, tie tiek veikti, lai 2 stundas pirms vai pēc 2 h pēc ievadīšanas dasatiniba.

Par sekrēcijas HCl apspiešana blokatori H2 histamīna receptoriem un protonu sūkņa inhibitori (famotidīns un omeprazols) samazina koncentrāciju dasatiniba. To kopīga lietošana nav ieteicama.

CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko (alfentanils, astemizol, terfenadīns, cisaprīdu, ciklosporīns, Fentanils, pimozid, hinidīnu, sirolimus, takrolīms, ergotamin, digidroergotamin) jālieto piesardzīgi, ja tā saistīta ar dasatiniba.

Brīdinājumi

Ārstējot smagas trombocitopēnijas var notikt, anēmija un neitropēnija, biežāk pacientiem ar progresējošu fāzes HML vai akūtu limfoblastisku leikēmiju ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu. Kaulu smadzeņu nomākums ir atgriezenisks un notiek brīdī, atcelšanu vai samazināšanu devu.

Pilna asins aina jāveic 1 reizi nedēļā pirmais 2 mēnešu ārstēšanas, tad 1 reizi mēnesī vai biežāk (klīniski indicēts).

Smagas trombocitopēnija var novērot asiņošanu, smadzeņu asiņošanas, tai skaitā letālas.

Jums var rasties šķidruma aizture (pleiras, perikarda izsvīdums, vyrajyennyi ascīts, ģeneralizēta tūska, plaušu tūska).

Šķidruma aiztures mainīt diurētiskie līdzekļi vai īsas kursi kortikosteroīdu, smagas pleiras dobumā var pieprasīt Thoracentesis un skābekļa terapija.

Dasatiniba jālieto piesardzīgi pacientiem ar ilgstošām QTc intervālu, vai apdraud tās pagarinājums (kaliopenia, gipomagniemiya, iedzimts gara QT sindromu, ar antiaritmisko terapiju, uc. PM, iespēja pagarināt QT intervālu, iepriekšējā terapija ar augstām devām antraciklīnu). Pirms ārstēšanas dasatiniba vajadzētu veikt korekciju hipokaliēmiju un hipomagniēmija.

Transamināžu palielināšanās, giperʙiliruʙinemija 3 vai 4 Art., hipokalcēmija un Hipofosfatēmija 3 vai 4 Raksts. tika novērotas biežāk pacientiem ar mieloīdo vai limfoīdo fāze blastu krīzi hroniskas mieloleikozes, ar akūtu limfoblastisku leikēmiju ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu.

Transamināžu un / vai bilirubīna koncentrāciju normalizācija notiek pēc devas samazināšanas vai ārstēšanas pārtraukšanas. Reljefs Hipokalciēmija 3 vai 4 Raksts. pārvadā narkotikas Ca2 (iekšā).