Dabigatrāna эteksilat

Kad ATH:
B01AE07

Farmakoloģiskā darbība

Antikoagulanti. Tiešais trombīna inhibitoru. Dabigatrāna eteksilāts ir mazas molekulas priekšzāles, nepiemīt farmakoloģiskā aktivitāte. Pēc uzņemšana ātri uzsūcas un pēc hidrolīzes, katalizē esterāzes, pārvērsti dabigatrāna.

Dabigatrāna ir aktīvs, konkurējošs, atgriezenisks tiešo trombīna inhibitoru un ietekmē galvenokārt plazmā.

Tak kā trombīns (serinovaya proteāzes) Izrādās ar koagulācijas kaskādes, fibrinogēnu par fibrīnu, inhibīcija tās darbības novērš veidošanos asins recekļu. Dabigatrāna ingibiruet svobodnыy trombīns, fibrinsvyazыvayushtiy trombīna un vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo un ex vivo pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot dažādus trombozes izrādīto antitrombotiskā un antikoagulanta aktivitāti dabigatrāna pēc I / O pieteikumu un dabigatrāna eteksilāta iedarbība pēc iekšķīgas lietošanas in.

Starp koncentrāciju dabigatrāna plazmas un smaguma antikoagulanta efekta cieša korelācija. Dabigatrāna udlinyaet aktivirovannoe neobjektivitāte tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmakokinētika

Absorbcija

Uzklausījusi narkotiku farmakokinētisko profilu dabigatrāna asins plazmā veseliem brīvprātīgajiem raksturīgs straujš plazmas koncentrācijas Cmax ietvaros sasniegšanā 0.5-2 nē.

Sasniedzot a koncentrācija Cmax plazmā dabigatrāna samazināts bieksponenciāli, final T1 / 2 ir aptuveni vidējā 14-17 stundas jaunākiem cilvēkiem un 12-14 stundas veciem cilvēkiem. T1 / 2 tika nav atkarīgs no devas. Cmax un AUC vērtības mainās proporcionāli devai. Pārtika neietekmē dabigatrāna eteksilāta biopieejamību,, bet palēninājās līdz Tmax 2 nē.

Absolūtā biopieejamība dabigatrāna ir aptuveni 6.5%.

Izpētei absorbcijas dabigatrāna eteksilāta pār pētniecība 1-3 stundas pēc operācijas parādīja depo, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Atklāja vienmērīgu pieaugumu bez izskatu AUC plazmā Cmax. Cmax tika novērota 6 stundas pēc zāļu lietošanas vai 7-9 stundas pēc operācijas. Jāatzīmē, Šādi faktori, kā anestēziju, kuņģa-zarnu trakta parēze, un ķirurģiska operācija, var būt vērtību depo, neatkarīgi no zāļu formas narkotiku. Citā pētījumā, tas tika parādīts, ka lēna absorbcija vai aizkavēšanās absorbcijas parasti novēro tikai operācijas dienā. Turpmākajos dienās dabigatrāna uzsūkšanās ir strauja ar sasniegšanai Cmax 2 h pēc ievadīšanas.

Sadale

Slow jauda (34-35%) dabigatrāna ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, neatkarīgi no koncentrācijas narkotikas. Dabigatrāna Vd 60-70 L un lielāks par tilpuma ķermeņa ūdens kopējo, norādot vidēju dabigatrāna izkliedi audos.

Metabolisms un izvadīšana

Pēc iekšķīgas lietošanas, dabigatrāna eteksilāts ir ātri un pilnīgi pārvērsts par dabigatrāna, Tā ir aktīvā forma plazmā. Galvenais ceļš metabolisma dabigatrāna eteksilāta ir hidrolīze, katalizē esterāzes, tas tiek pievienots tās pārveidi par aktīvo metabolītu dabigatrāna.

Kad Dabigatrāna konjugācijas formas 4 izomērus farmakoloģiski aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-PAR, 2-PAR, 3-PAR, 4-PAR, katrs no kuriem ir mazāks nekā 10% kopējais saturs dabigatrāna plazmas. Citu metabolītu pēdas tika atrastas tikai izmantojot ļoti jutīgas analīzes metodes.

Metabolisms un izvadīšana dabigatrāna tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem (cilvēki) odnokpatnogo pēc ieslēgšanas / ar radioaktīvi iezīmēta dabigatrāna. Izstāšanās notika galvenokārt caur nierēm (85%) neizmainītā veidā. Izvadīšana ar izkārnījumiem bija apmēram 6% No devas. Laikā 168 h pēc devas ieņemšanas izdalīšanās kopējās radioaktivitātes tika 88-94% lielums no piemērotās devas.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Brīvprātīgajiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CC 30-50 ml / min) AUC dabigatrāna pēc iekšķīgas lietošanas bija 2.7 reizes pieaugumu salīdzinājumā ar testa ar normālu nieru darbību. Nieru mazspēja, smaga (CC 10-30 ml / min) dabigatrāna AUC un T1 / 2 palielinās, attiecīgi, 6 un 2 reizes, salīdzinot ar pacientiem bez nieru mazspēju.

Salīdzinājumā ar jauniešiem, Gados vecāki pacienti, un AUC Cmax palielinājās attiecīgi 40-60% un 25%. Iedzīvotāju farmakokinētikas pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem 88 atrasts s, ka atkārtota pieņemšanas dabigatrāna palielināja savu saturu un ķermeni. Novērotās izmaiņas tika korelē ar vecumu saistītu samazināšanos kreatinīna klīrensu.

Uz 12 pacienti ar vidēji smagu aknu funkciju pārkāpšanu (B Child-Pugh klase) Nebija izmaiņas saturā dabigatrāna salīdzinot ar kontroli.

Iedzīvotāju farmakokinētikas pētījumos, farmakokinētiskie parametri tika vērtēta pacientiem ar ķermeņa svaru 48 līdz 120 kg. Ķermeņa svars ir maza ietekme uz dabigatrāna plazmas klīrensu,. Tā saturs organismā bija augstāks pacientiem ar mazu ķermeņa svaru. Pacientiem, kas sver vairāk nekā 120 kg samazinājās efektivitāti par 20%, un ķermeņa svars 48 kg palielināt aptuveni 25% salīdzinot ar pacientiem ar vidējo ķermeņa masu.

Klīniskajos pētījumos, 3 fāze, nebija atšķirības iedarbīgumu un drošumu dabigatrāna eteksilāta vīriešiem un sievietēm. Sievietēm, ietekme narkotiku bija 40-50% augstāka, nekā vīrieši, Tomēr, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Salīdzinošs pētījums par farmakokinētikas dabigatrāna eiropiešiem un japāņiem pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas narkotiku pētītajām etniskajām grupām nekonstatēja klīniski nozīmīgas izmaiņas. Farmakokinētikas pētījumos pacientiem melnādainie netika veiktas.

Liecība

Venozās trombembolijas pacientiem, kam veic ortopēdisku operāciju.

Dozēšanas režīms

Zāles ir parakstītas iekšpusē.

Pieaugušie novēršanai venozās trombembolijas (VT) pacientiem, kam veic ortopēdisku operāciju Ieteicamā deva ir 220 mg / vienu reizi.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ir palielināts asiņošanas risks, ieteicamā deva ir 150 mg deva.

Lai novērstu BT pēc ceļa locītavas ārstēšana jāsāk ar 1-4 stundas pēc devas operācijām 110 mg seko palielinot devu līdz 220 mg / vienu reizi dienā nākamais 10 dienas. Ja hemostāzi netika sasniegts, Ārstēšana jāatliek. Ja ārstēšana netiek uzsākta uz operācijas dienā, terapija jāuzsāk ar devu 220 mg deva.

Lai novērstu BT pēc gūžas locītavas protezēšanas ārstēšana jāsāk ar 1-4 stundas pēc devas operācijām 110 mg seko palielinot devu līdz 220 mg / vienu reizi dienā nākamais 28-35 dienas. Ja hemostāzi netika sasniegts, Ārstēšana jāatliek. Ja ārstēšana netiek uzsākta uz operācijas dienā, terapija jāuzsāk ar devu 220 mg deva.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klases Child-Pugh) vai aknu slimība, var būt ietekme uz izdzīvošanu, vai palielināt vairāk 2 reizes NAR aknu enzīmu tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem. Attiecībā uz, dabigatrāna eteksilāta lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Pēc ieslēgšanas / in 85% dabigatrāna izvadīts caur nierēm. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CC 30-50 ml / min) pastāv liels asiņošanas risks. Šādiem pacientiem, deva jāsamazina līdz 150 mg /

Kreatinīna klīrensu nosaka Cockcroft:

Vīriešiem

CC (ml / min)=(140-vecums) X svars (kg)/72 x seruma kreatinīna (mg / dl)

Sievietēm 0.85 Qc vērtības vīriešiem.

Nav datu par šīs narkotikas lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CC mazāk nekā 30 ml / min). Izmantošana narkotiku dabigatrāna eteksilāta šiem pacientiem nav ieteicama.

Dabigatrāna vыvoditsya Dialīzes. Klīniskie pētījumi šiem pacientiem nav bijusi.

Pieredze ar gados vecākiem pacientiem vecumā 75 gadi ierobežots. Ieteicamā deva ir 150 mg / vienu reizi. Veicot farmakokinētikas pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas ar vecumu ir samazinājums nieru funkcijas, Tika konstatēts, paaugstināts narkotiku organismā. Deva jāaprēķina kā, kā arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pāreja no attieksmes pret dabigatrāna eteksilāta uz parenterālas ievadīšanas antikoagulanti, jāveic 24 h pēc pēdējās devas dabigatrāna eteksilāta.

Pāreja no parenterāli antikoagulantu dabigatrāna eteksilāta On: nav datu, nav ieteicams sākt terapijas dabigatrāna eteksilāta pirms plānotās ieviešanas nākamās devas parenterālo antikoagulantu.

Blakusefekts

Kontrolētos pētījumos narkotiku pacientiem, kas saņem 150-220 mg /, daļa – mazāk 150 mg /, daļa – vairāk 220 mg.

Tur var asiņošana jebkurā vietā. Plaša asiņošana ir reta. Blakusparādību attīstība bija līdzīga reakcijas gadījumā nātrija enoksaparīnu.

No asinsrades sistēmas: anēmija, trombocitopēnija.

No asins koagulācijas: hematoma, asiņošana brūces, asiņošana no deguna, Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, asiņošana no taisnās zarnas, hemorrhoidal asiņošana, ādas hemorāģisko sindromu, gemartroz, hematūrija.

No gremošanas sistēmas: aknu funkciju, palielināšanās aknu transamināžu, giperʙiliruʙinemija.

No laboratorijas parametriem: samazināšana hemoglobīna un hematokrīta

Lokālas reakcijas: asiņošana no injekcijas vietā, asiņošana no katetra vietā.

Komplikācijas, saistīti ar procedūrām un operācijas: asiņainu izdalījumi no brūces, zilumi pēc procedūras, asiņošana pēc procedūras, posleoperatsionnaya anēmija, post-traumatiska hematoma, asiņaina izdalījumi pēc procedūras, asiņošana no iegriezuma vietas, drenāža pēc procedūras, brūču drenāža.

Novēroto blakņu biežums, lietojot dabigatrāna eteksilāts nepārsniedza diapazonu biežumu blakusparādību, Attīstīšana, izmantojot nātrija enoksiparina.

Kontrindikācijas

Smaga nieru mazspēja (CC mazāk nekā 30 ml / min);

Hemorāģisko traucējumi, gyemorragichyeskii diatyez, spontāni vai farmakoloģiski inducēta hemostāzi traucējumi;

Aktīva klīniski nozīmīga asiņošana;

Aknu funkciju un aknu slimības, kas var ietekmēt izdzīvošanu;

Vienlaicīga ārstēšana ar hinidīnu;

Orgānu sakāve rezultātā klīniski nozīmīgu asiņošanas, ieskaitot hemorāģisko insultu laikā iepriekšējais 6 mēnešus pirms ārstēšanas;

Vecuma mazāk 18 gadiem;

Zināma paaugstināta jutība pret dabigatrāna vai dabigatrāna eteksilāta vai jebkuru no palīgvielām.

Grūtniecība un zīdīšana

Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēta reproduktīvā toksicitāte. Klīniskie dati par lietošanu dabigatrāna eteksilāta grūtniecības nav pieejama. Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā vajadzētu izvairīties no grūtniecības ārstēšanai dabigatrāna eteksilāta laikā. Grūtniecības, izmantošana dabigatrāna eteksilāta lietošana nav ieteicama, izņemot, ja paredzamie ieguvumi atsver potenciālo risku.

Gadījumā, dabigatrāna eteksilāta zīdīšanas jāpārtrauc. Klīniskie dati par zāļu lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama.

Pieteikums par aknu funkcijas pārkāpumiem

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klases Child-Pugh) vai aknu slimība, var būt ietekme uz izdzīvošanu, vai palielināt vairāk 2 reizes NAR aknu enzīmu tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem. Attiecībā uz, dabigatrāna eteksilāta lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Pieteikums par nieru funkcijas pārkāpumiem

Pēc ieslēgšanas / in 85% dabigatrāna izdalās caur nierēm, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CC 30-50 ml / min) pastāv liels asiņošanas risks. Šādiem pacientiem, deva jāsamazina līdz 150 mg /

Kreatinīna klīrenss var noteikt, izmantojot Cockcroft-Gault:

140 – vecums (Gados)) x ķermeņa masa (kg)

Kreatinīna klīrenss (ml / min)

Cilvēki 72 x kreatinīna sыvorotochnыy (mg / 100 ml)

0.85 x (140 – vecums (Gados)) x ķermeņa masa (kg)

Kreatinīna klīrenss (ml / min)

Sievietes 72 x kreatinīna sыvorotochnыy (mg / 100 ml).

Nav datu par šīs narkotikas lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CC mazāk nekā 30 ml / min). Izmantošana narkotiku dabigatrāna eteksilāta šiem pacientiem nav ieteicama.

Dabigatrāna vыvoditsya Dialīzes. Klīniskie pētījumi šiem pacientiem nav bijusi.

Brīdinājumi

Nefrakcionēts heparīns var izmantot, lai saglabātu funkcionējošu centrālā venozā vai arteriālā katetra.

To nedrīkst lietot vienlaikus ar narkotiku dabigatrāna eteksilāta nefrakcionētu heparīnu vai tās atvasinājumiem, nizkokomolekulyarnye Heparīnus, nātrija fondaparinuksa, Desirudīns, trombolītiskus līdzekļus, receptoru antagonisti GPIIb / IIIa, Klopidogrelu, tiklopidīna, dextran, sulfīnpirazons un K vitamīna antagonistiem.

Kombinētā izmantošana dabigatrāna eteksilāta in ieteicams par dziļo vēnu trombozes ārstēšanai un devu acetilsalicilskābes devās 75-320 mg palielina asiņošanas risku. Dati, pierādījumi par palielinātu asiņošanas risku, saistīta ar dabigatrāna eteksilāta dabigatrāna kad lietojat ieteikto devu, slims, iegūt nelielu devu aspirīnu, lai novērstu sirds un asinsvadu slimības, nē. Bet, Pieejamā informācija ir ierobežota, tāpēc kopīgu pieteikumu acetilsalicilskābi ar mazu devu dabigatrāna eteksilāta un jāuzrauga pacientam nolūkā savlaicīgu diagnostiku asiņošanas.

Rūpīga novērošana (jāpārbauda asiņošanas vai anēmijas) jāveic gadījumos, ja iespējams palielināts asiņošanas risks komplikācijas:

nesen veikta biopsija vai trauma;

narkotiku lietošanu, palielina asiņošanas risku komplikāciju;

dabigatrāna eteksilāts ar narkotisko vielu kombinācijas, kas ietekmē hemostāzi vai recēšanas procesos;

bakteriāls endokardīts.

Iecelšana neilgu laiku NPL, ja tā saistīta ar dabigatrāna eteksilātu ķēdes atsāpināšanu pēc operācijas nepalielina asiņošanas risku. Pieejami ierobežoti dati par sistēmiskas lietošanas NPL T1 / 2 ir mazāks nekā 12 h kopā ar dabigatrāna eteksilātu, apstiprina paaugstinātu asiņošanas risks ir klāt.

Veicot farmakokinētikas pētījumi liecina,, Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, t.sk.. vecumu saistītās, Tā atzīmēja in zāļu efektivitāti pieaugumu. Pacientiem ar vidēji samazinājās nieru darbību (CC 30-50 ml / min) tas ir ieteicams, lai samazinātu dienas deva 150 mg / dabigatrāna eteksilāts ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CC <30 ml / min). Ar attīstību akūtu nieru mazspēju zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ja traumatiska vai atkārtota jostas punkcija un ilgstošu izmantošanu epidurālā katetra var palielināt risku, spinālo vai epidurālo hematoma asiņošanas. Pirmā deva dabigatrāna eteksilāta būtu jāņem ne agrāk kā 2 stundas pēc katetra izņemšanas. Šādi pacienti jānovēro iespējamai noteikšanai neiroloģiskiem simptomiem.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un pārvaldības mehānismus

Par dabigatrāna eteksilāta iedarbība uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav pētīta.

Pārdozēt

Nav pretlīdzeklis dabigatrāna eteksilātu vai dabigatrāna.

Izmantojot devas, nekā ieteikts, Tas izraisa palielinātu asiņošanas risku. Gadījumā, ja asiņošana, terapija jāpārtrauc, lai noskaidrotu cēloņus asiņošanu. Ņemot vērā primārās eliminācijas dabigatrāna caur nierēm, Ieteicams, lai nodrošinātu adekvātu urīna izvadi. Ja nepieciešams, iespējams, ķirurģisko hemostāzi vai pārlejot svaigi saldētas plazmas.

Dabigatrāna udalyaetsya Dialīzes, Tomēr klīniskā pieredze ar šo metodi, nav.

Zāļu mijiedarbība

Apvienota narkotiku lietošanu, ietekmē hemostāzi vai recēšanas procesos, K vitamīna antagonistiem, ieskaitot, var ievērojami palielināt asiņošanas risku.

Dabigatrāna эteksilat un dabigatrāna netiek metaboliziruyutsya ar uchastiem sistemы citohroma P450 un vliyayut par in vitro citohroma P450 in fermentы vienai personai. Tāpēc, ja tā saistīta ar izmantošanu dabigatrāna eteksilāta zāļu mijiedarbība nav gaidāma.

Kad kopā ar atorvastatīnu mijiedarbība nav novērota.

Kopīgā pieteikumā farmakokinētika dabigatrāna eteksilātu un diklofenaku nemainījās, norādot maz mijiedarbību. Pieteikums īsā laika posmā NPL sāpju mazināšanai pēc operācijas nepalielināja asiņošanas risku.

Ir ierobežota pieredze, lietojot dabigatrāna eteksilāta kopā ar sistemātisku ilgtermiņa NPL, un tāpēc prasa rūpīgu pacienta kontrole.

Farmakokinētiskā mijiedarbība ar digoksīnu netiek atklāts.

Klīniskajos pētījumos neatklāja efektu pantoprazola vai citiem protonu sūkņa inhibitoriem un dabigatrāna eteksilāta kombināciju attīstībai asiņošana vai farmakoloģisko iedarbību.

In kopīgu pieteikumu ar ranitidina uzsūkšanās apjomu dabigatrāna netiek mainīts.

Kopīgā piemērošanu dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu ātrumu un apjomu absorbcijas pēdējā un veidojot tā aktīvā metabolīta dezetilamiodarona neizmainīta. AUC un Cmax palielinājās par 60% un 50% attiecīgi. Kopīgā piemērošanu dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu ir nepieciešams samazināt devu dabigatrāna eteksilāta līdz 150 mg / Sakarā ar garo T1 / 2 no amiodarona potenciālie zāļu mijiedarbība var saglabāties vairākas nedēļas pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas.

Jāievēro piesardzība, kad dabigatrāna eteksilātu kopīgu pieteikumu ar aktīvajām inhibitoriem, P-glikoproteīna (verapamils, klaritromicīns).

Atkārtota ievadīšana verapamilu vairākas dienas izraisīja koncentrācijas dabigatrāna pieaugumu 50-60%. Šo efektu var samazināt, piešķirot vismaz dabigatrāna 2 stundas pirms narkotiku verapamilu.

Vienlaicīga dabigatrāna eteksilāta ar hinidīnu ir kontrindicēta.

Potenciālie ierosinātāji, piemēram, rifampicīnu un Hypericum ekstraktu herb, var samazināt efektu dabigatrāna. Jāievēro piesardzība, ja to lieto kopā ar šādām zālēm dabigatrāna.

Kopīgā pieteikumā ar antacīdiem un dabigatrāna līdzekļiem, nospiedošs kuņģa sekrēcijas, devas dabigatrāna maiņu nav vajadzīgs.

Nebija mijiedarbība ar dabigatrāna opioīdu pretsāpju līdzekļiem, Diurētiskie, paracetamola, NPL (t.sk.. COX-2 inhibitoriem), inhibitori MMC-CoA reduktāzes, preparāti, pazemina holesterīna / triglicerīdu (nesaistīti ar statīnu), angiotenzīna II receptoru blokatori, AKE inhibitori, beta blokatori, kalcija kanālu blokatoriem, prokinetiki, benzodiazepīni.