Bortezomib

Kad ATH:
L01XX32

Pretaudzēju līdzeklis, proteasomnyj inhibitors. Bortezomib ir modificēta borskābe. Šķīdība ūdenī pH diapazonu 3.3 3.8 mg/ml 2-6.5. Molekulmasa 384,24.

Farmakoloģiskā darbība.
Pretaudzēju.

Iesniegums.

Vairākiem mielomas slimniekiem, pagātne, Vismaz, 2 ārstēšana, kas tur ir bijis slimības progresēšanu pēc pēdējā kursā.

Bērnība (nav pierādīta drošība un efektivitāte bērniem).

Var ievadīt grūtniecēm tikai tad, ja, ja ārstēšanas ieguvumi atsver iespējamo risku auglim (adekvāti un labi kontrolēti pētījumi grūtniecēm nav veikti). Nezināms, vai bortezomib placenta. Grūtniecību vai plānotās grūtniecības laikā jāinformē paciente par iespējamo risku auglim. Sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā, bija nepieciešams izmantot efektīvas kontracepcijas metodes.

Kategorija darbības rezultātā FDA - D. (Ir pierādījumi par riska nelabvēlīgo ietekmi narkotiku uz cilvēka auglim, iegūti pētījumu vai praksē, Tomēr potenciālie ieguvumi, saistīta ar narkotiku grūtniecība, var pamatot tās izmantošanu, neraugoties uz iespējamo risku, ja zāles ir nepieciešamas dzīvībai bīstamās situācijās vai smagas slimības, kad drošākas vielas nedrīkst lietot vai ir neefektīvi.)

Bortezomib parādīja nav teratogēnas īpašības preklīnisko toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem pārbaudītas devā (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² žurkas un 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² truši) ieviešot organogenesis periodā.. Ir apmēram tas pats šos devas 1/2 klīniski devas 1,3 mg / m² pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukuma.

Grūtniecības krol'chih, apstrādāti ar bortezomib laikā organogeneza devu 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), Tur bija ievērojams postimplantacionnye zaudējumu un dzīvotspējīgu mazuļu skaita samazināšanās piedzimstot. Mazuļus no šīs ražas piedzimstot bija arī samazina ķermeņa svaru.

Nezināms, vai bortezomib mātes pienā sievietēm. Jo daudzi HP excretiruyutza uz krūts pienu un var būt nopietna negatīva ietekme uz bērniem, krūti, terapijas laikā bortezomibom jāapstājas, zīdīšanas.

Iesaistot abu pētījumu rezultāti uzrāda 228 pacientiem ar vairākiem mielomas, apstrādāti ar bortezomib devas 1,3 mg / m² divas reizes nedēļā 2 ar 10 dienu pārtraukuma nedēļas (ārstēšanas ilgums ir 21 diena) derīguma termiņš nedrīkst pārsniegt 8 cikli.

Biežākās blakusparādības bija asthenic nosacījumi (ieskaitot nogurums, vispārēju vājumu, vārgums) (65%), nelabums (64%), caureja (51%), samazināta apetīte (ieskaitot anoreksija) (43%), aizcietējums (43%), trombocitopēnija (43%), perifērā neiropātija (ieskaitot perifērijas jušanas un pasliktināšanos perifēro neiropātiju) (37%), drudzis (36%), vemšana (36%), anēmija (32%). Vismaz 14% pacientiem ir pieredze vismaz viena epizode 4 toksiskuma pakāpi, starp tiem visizplatītākie bija trombocitopēnija (3%) un neitropēnija (3%).

Nākamā tabula rāda visbiežākās blakusparādības, klīnisko pētījumu pacientiem novērota, apstrādāti ar bortezomib. Viss iekļauts tabulā ietekmi novēroja pacientiem ≥ 10 %. Nerandomizirovannom pētījums bieži nav iespējams atšķirt nevēlamo notikumu, kas saistīti ar narkotiku un ietekmi iegāde, sakarā ar slimību.

Blakus efekti, novērota klīnisko pētījumu pacientiem bortezomibom ārstēšanai (N = 228)

Nopietnas blakusparādības. Jebkurā gadījumā tiek definēti nopietnas blakusparādības, neatkarīgi no iemesla,, kas bija nāves cēlonis, bija dzīvībai, nepieciešama hospitalizācija vai pagarināt pašreizējo hospitalizācijas, lielo iegūto bezpalīdzības vai uzskata par nozīmīgu medicīnisku lietu.

Pētījuma laikā ir novērotas nopietnas blakusparādības 113 (50%) no 228 pacienti. Visbiežāk sastopamie nopietnas blakusparādības bija drudzis (7%), pneimonija (7%), caureja (6%), vemšana (5%), degidratatsiya (5%), nelabums (4%).

Blakus efekti, raksturo pētnieki kā izraisa narkotiku un izraisa pārtraukšanas ārstēšanas, tika atzīmēts 18% pacienti. Medikamentu pārtraukšanas iemeslu kalpoja kā perifēro neiropātiju (5%), trombocitopēnija (4%), caureja (2%), nogurums (2%).

Divi nāves tika ziņots, uzskata, ka pētnieki, kā esot saistīts ar studēt medicīnu: vienā gadījumā no sirds apstāšanās sirds-plaušu slimība un vienā gadījumā — sakarā ar elpošanas mazspēja.

Asthenic nosacījumi (nogurums, vispārējs vājums, vārgums). Nogurums bija atzīmēts 65% pacientiem un galvenokārt bija 1 un 2 smagums. Sākotnēji tika atzīmēts nogurums, visbiežāk 1 St un 2 nd ciklu terapijas laikā. Astēnija 3 grāds tika piešķirts pie 18% pacienti. Tika apturēta attieksmi sakarā ar paaugstinātu nogurums 2% pacienti.

Kuņģa-zarnu trakta efekti, novērota lielākā daļa pacientu nelabums, caureja, aizcietējums, vemšana. Ietekme 3 un 4 pakāpes simptomus novēroja 21% un ir atzīti par smagiem, no 13% pacienti. Vemšana un caureja bija smags, un bija 3 apmērā no 7%, 4 pakāpe ir mazāka nekā 1% pacienti. Pārtraukta apstrādes dēļ traucējumi GREMOŠANAS TRAKTA 5% pacienti. Samazināta apetīte (anoreksija) tika atzīmēts kā blakusparādība, no 43% pacienti (3 smagums — 3%).

Trombocitopēnija bortezomibom attieksme ir novērotas 43% pacienti, Tas bija raksturīgs devas atkarīgu samazinās trombocītu skaits, iesaistot bortezomib piemērošanas periodu (no 1 līdz 11 diena) un atgriezās sākotnējā līmeņa perioda pārtraukumu (dienas ar 12 līdz 21) katrā ciklā. Samazināts trombocītu skaits 40% salīdzinot ar sākotnējo. Trombocītu skaits mazāks par 50 th. šūnas / ml vai mazāk 10 th. šūnas / y 27 un 3% pacientu, attiecīgi. Pārtraukta attieksmi sakarā ar trombocitopēnija, neatkarīgi no tās smaguma pakāpe 4% pacienti.

Sensorās perifēro neiropātiju. Neiropātija, ieskaitot sensoriskās un pasliktināšanos perifēro neiropātiju, tika izdarīta atsauce 37% gadījumi. Perifērā neiropātija 3 mērā — 14%, Ir bijuši gadījumi, kad neiropātiju 4 grādi. Sākotnējās izpausmes vai pasliktināšanos agrāk neiropātija atzīmēja ārstēšanas cikla laikā. Neiropātija bija narkotiku atcelšanas iemesls 6% gadījumi. Vairāk nekā 80% pacienti, Pētījumā iesaistīto, Tur bija pazīmes un simptomi perifēro neiropātiju salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Frekvences neiropātiju 3 grādu 5% (2 no 41 pacients) cilvēki bez iepriekšējās neiropātiju. Simptomi var uzlabot vai atgrieztos sākotnējā līmeņa dažiem pacientiem laikā atsaukšanu. Pilnu rezultātu atbilstoši attīstības toksicitātes šāda veida laikam nav tur.

Drudzis (>38 ° C) atzīmēts kā blakusparādība, no 36% pacientiem, un tā bija 3 apmērā no 4% pacienti.

Neitropēnija satiku u 26% slims, un tā bija 3 lielā mērā 13% gadījumos un 4 cik lielā mērā ir 3%. Drudža neutropenia biežums bija <1%.

Gipotenziya (ieskaitot ziņojumus orthostatic hipotensija) tika atzīmēts 12% pacienti, Vairumā gadījumu bijis 1 un 2 smagums, uz 4% — 3 grādi, Nevienam nebija hipotensija 4 smagums. Pacienti, ar ziņoja ortostatical gipotenzia, bija ne tik agri pētniecības, puse no pacientiem bija iepriekšējā hipertensija, uz 1/3 -perifēro neiropātiju. Hipotensīvais narkotiku devu var pielāgot pacientiem, bortezomib saņemšana. Uz 4% pacientiem ar hipotensija, ieskaitot ortostaticheskuju, Vienlaicīgi tika ģībonis.

Nopietnas blakusparādības Klīnisko pētījumu laikā. Aptuveni 580 pacientu pieredzējuši nopietnu negatīvu ietekmi (nav aprakstīts iepriekš), uzskata, var būt saistīta ar attieksmi un marķētas vismaz vienam pacientam, bortezomib monoterapijā vai kombinācijā ar citām ķīmijterapijas līdzekļi saņēmējam. Šie pētījumi tika veikti pacientiem ar hematological ļaundabīgas neoplazmas un sólidnymi audzēji.

Asins un Limfātiskās sistēmas slimībām: izplatīti intravaskulāru koagulācija.

Sirds slimība: priekškambaru mirdzēšana bouts, auss plandīšanās, Kardiālā Amyloidosis, sirdsdarbības apstāšanās, sastrēguma sirds mazspēja, miokarda išēmija, miokarda infarkts, perikarda izsvīdums, plaušu tūska, kambaru tahikardija.

Slimības gremošanas trakta: ascīts, disfāgija, fekaloma, hemorāģisko gastrīts, gematemezis, pseudoileus, resnās zarnas obstrukcija, tievo zarnu obstrukcija, CPMSR tostoj zarnu, stomatīts, zeme, akūts pankreatīts.

Hepatobiliary sistēma: giperʙiliruʙinemija, Portāla vēnu tromboze.

Imūnsistēma: anafilaktiskas reakcijas, paaugstinātas jutības reakcijas.

Infekcijas un parazitozes: bakterēmija.

Bojājums, saindēšanos, komplikācijas: lūzumi, subdurāla hematoma.

Metabolismu un metabolisms: hipokalcēmija, hiperurikēmija, kaliopenia, giponatriemiya, audzēja sabrukšanas sindroms.

Nervu sistēma: ataksija, koma, reibonis, dizartrija, disfunkcija veģetatīvo nervu sistēmu, kraniālo nervu paralīze, Pārdabisks der grand mal tips, hemorāģisko insultu, kustību traucējumi, muguras smadzeņu kompresija, tranzitornaya ishemicheskaya uzbrukums.

Psihiatrija: ažitaciâ, apjukums, psihoze, domas par pašnāvību.

Nieru un urīnceļu veidi: nierakmeņi, divpusējās hydronephrosis, urīnpūslis spazmas, hematūrija, urīna nesaturēšana, urīna aizture, nieru mazspēja (akūts un hronisks), klubochkovyj proliferative Nefrīts.

Elpošanas sistēmas: akūts respiratorā distresa sindroms, atelektāze, saasināšanās no hroniskas obstruktīvas plaušu slimības, disfāgija, aizdusa, aizdusa slodzes laikā, deguna asiņošana, hemoptysis, gipoksiya, infiltrācija legkïx, pleiras izsvīdums, Pneimonīts, respiratornыy distress, elpošanas mazspēja.

Asinsvadu: galvas smadzeņu asinsrites traucējumi, dziļo vēnu tromboze, perifēro embolija, plaušu embolija.

Sadarbība.

IN in vitro pētījumi par cilvēka aknu Ca2 + rāda, ka bortezomib ir citohroma P450 isoenzymes CYP3A4 substrātu, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. Stāvokļa, no pacientu, vienlaicīgi saņem bortezomib un HP, inhibitoru vai CYP3A4 inducers, ir rūpīgi jānovēro sakarā ar iespējamo toksiskumu vai terapijas efektivitāti, samazināt. Klīniskās izpētes laikā ziņoja hipoglikēmiju un hiperglikēmija pacientiem ar cukura diabētu, ņemot mutvārdu gipoglikemicakie nozīmē. Pacienti, Host vienlaicīgi bortezomib un mutiskus gipoglikemicakie HP, Iespējams, ka glikozes līmeni asinīs līmenis uzraudzītu un devas korekcija nozīmē Hipoglikemizējošus.

Bortezomib ir vāja inhibitors, aknu mikrosomāla citohroma P450 isoenzymes CYP1A2 —, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 IC₅₀ >30 µm (>11,5 ug / ml). Bortezomib var kavēt CYP2C19 aktivitāte (IC₅₀= 18 µm; 6,9 ug / ml) un palielinātu iedarbības vielām, kas ir šī enzīma substrātu. Bortezomib nav inducē CYP3A4 un CYP1A2 aktivitātes primārās kultūrās cilvēka hepatocītos.

Pārdozēt.

Apraksta vienu gadījumu pārdozēšanas, iesaistot bortezomib (Ieteicamās devas pārsniedz vairāk nekā 2 reizes) pacientam ar sepse, beidzas ar letālu.

Simptomi: simptomātiska hipotensija akūta un trombocitopēnija.

Ārstēšana: hemodynamics kontrole, dzīvībai svarīgu funkciju uzturēšanu, simptomaticheskaya terapija (t.sk.. infuzionnaya terapija). Spetsificheskiy pretlīdzeklis nezināms.

Dozēšanas un administrēšana.

B /. Ieteicamā deva 1,3 mg / m² graudiņš, vairāk kā 3-5, ar divreiz nedēļā laikā 2 Saule (uz 1, 4, 8 un 11 diena) Pēc 10 dienu pārtraukuma (12 dienas / 21). Ilgtermiņa terapiju, vairāk 8 cikli var būt narkotikas ievada standarta shēma vai režīms — 1 Reizi nedēļā laikā 4 Saule (dienas 1, 8, 15 un 22) Pēc 13 dienu pārtraukums (23 dienas-35). No sērijas devas ieviešanu jābūt vismaz iesaistot bortezomib 72 nē.

Piesardzības pasākumi.

Bortezomib var iecelt tikai pēc ārsta, ar pieredzi pretvēža ķīmijterapijas.

Perifērā neiropātija. Ja jūs novērojat neiropātiju (cm. "Blakusparādības"), lielākoties touchpad (Kaut arī ir bijuši citi gadījumi, t.sk.. jaukto maņu mehānisko neiropātiju), veic atbalstošu terapiju. Pacientiem ar iepriekšējiem simptomiem (nejutīgumu, sāpes vai dedzināšanas sajūta plaukstas vai pēdas) un/vai perifēro neiropātiju simptomi var saasināt slimībām. Pacientiem būtu jāpārrauga savlaicīga šādu simptomu atklāšanai, kā sāpīga sajūta, giperesteziya, gipesteziya, parestēzija, diskomfortu vai sāpes neiropātiskas. Kad jaunas vai stiprināt esošās neiropātija simptomi var pieprasīt zemākas devas un dozēšanas režīma izmaiņas.

Gipotenziya. Terapijas bortezomibom, pievieno orthostatic hipotensija attīstību kopš (cm. "Blakusparādības"), kas var rasties terapijas laikā, Jums jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, nesenās vēstures epizodes samaņas zudumu, saņem gipotenzivee PP, kā arī pacientiem ar atūdeņošanu fonā caureja vai vemšana.

Piemērojot iesaistot bortezomib aprakstītā attīstība vai stiprināt esošās Sastrēguma sirds mazspēja, kas var predisponē šķidruma aizture.

Pirms un pēc katra cikla terapija būtu veikt analīzi par asiņu leikocītu formula un trombocītu skaits.

Trombocitopēnija parasti izsaka pēc iespējas 11st cikla dienā, Trombocītu līmenis tiek atjaunotas sākotnējās vērtības uz Nākamā cikla laikā (cm. "Blakusparādības"). Ar mazāk trombocītu skaita samazināšanos 25 tu. / μl terapija ir jāpārtrauc, Atjaunojot skaits trombocītu ir turpināt nelielu devas, rūpīgi salīdzinot iespējamos ieguvumus un riskus, attieksmes. Ir bijuši ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta un intracerebral'nyh asinsizplūdumu, saistīts ar nosaukumu bortezomibom trombocitopēnija. Hematological toksicitātes ārstēšanai var lietot kolonija stimulējot faktori, Asins pārliešanas trombocītu un eritrocitarna masu.

Lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu antiemetic narkotikas, lietot, Ja jums rodas caureja Antidiarrhoeal-HP, lai novērstu vai ārstētu dehidratācija rehidrācijas terapijas un vodno elektrolitnogo līdzsvara uzturēšana. Attiecībā uz iespējamo attīstību ileus jāveic dinamiska pārraudzības pacientiem ar aizcietējumiem.

Attiecībā uz iespējamo attīstību hyperuricemia, audzējs līzes sindroms, kas saistīts, lai noteiktu urīnskābes un ar seruma kreatinīna koncentrācija terapijas laikā. Lai novērstu gieperriquemii dzert-, Ja nepieciešams, allopurinolu un urīna pasārmināšanu. Ārstēšanai pacientiem ar amiloidozom jāievēro piesardzība, tk. Nezināms ietekmes apspiešanu Proteasoma slimības aktivitātes, olbaltumvielu saturs palielinās.

Strādājot ar produkta jāatbilst vispārpieņemtiem noteikumiem, attieksmes ar citotoksiskas zāles.

Dažas blakusparādības (nogurums, reibonis, ortostatiska hipotensija, neskaidra redze), var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un veikt darbības, nepieciešama augsta koncentrācija un psihomotoriskajām ātrās reakcijas, tāpēc esiet piesardzīgs.