ATRIANS

Active materiāls: nelarabïn
Kad ATH: L01BB07
CCF: Pretvēža zāles. Antimetaʙolit
SSK-10 kodi (liecība): C91.0
Kad CSF: 22.02.02
Ražotājs: GlaxoSmithKline Trading Company (Krievija)

ZĀĻU FORM, SASTĀVS UN IEPAKOJUMS

Šķīdums infūzijām skaidrs, bezkrāsas, bez redzamām mehāniskiem ieslēgumi.

Palīgvielas: nātrija hlorīds, sālsskābe, Nātrija hidroksīds, ūdens d / un.

50 ml – pudeles (6) – iepakojumi kartona.

Farmakoloģiskā darbība

Pretvēža zāles. Antimetaʙolit. Nelarabīns yavlyaetsya prolekarstvom 9-β-D-arabinofuranozilguanina (ara-G), dezoksiguanozīna analoga. Saskaņā ar rīcības Adenozīndezamināze nelarabin ātri pārvērsta ara-G, un pēc tam, Tā veidota kā rezultātā tās fosforilēšanos 5-monofosfāts un tālāk – šajā gwanozïntrïfosfat (ar GTF). Kā rezultātā uzkrāšanās ara-GTF blastu šūnu leikozi, viņš vienlaikus iestrādāts DNS ķēdē, kas izraisa nomākšana DNS sintēzes un, Tātad, šūnu nāve. In vitro tika parādīts, ka T-šūnas ir jutīgāki pret citotoksisko iedarbību nelarabina salīdzinot ar B šūnu.

Farmakokinētika

Absorbcija

C_maks ara-G plazmā sasniegt beigām infūzijas nelarabina un vidēji augstākas par, nekā C_maks Nelarabīns, kas liek domāt, strauja un intensīva transformācija Prodrugs zāles. Pēc divu stundu ilgas infūzijas devā nelarabina 1500 mg / m² pieaugušiem pacientiem ar vidējo C_maks nelarabina un ara-G bija 13.9 mmol un 115 mmol, attiecīgi.

AUC nelarabina un ara-G bija 13.5 mmol / h un 571 mmol / h, attiecīgi, pēc infūzijas 1500 mg / m². Starpšūnu C_maks lai ara-GTF panāk 3-25 h pirmajā dienā terapijas kursa. Vidējais starpšūnu C vērtība_maks un AUC ara-GTF bija 95.6 mmol un 2214 mol / h, lai šo devu.

Sadale

Nelarabin un ara-G raksturo liels V_d. V_d līdzsvara stāvoklī pieaugušajiem un bērniem, attiecīgi, 115 l / m² un 89.4 l / m². In Кажущийся_d ara-G ir 44.8 l / m² un 32.1 l / m² pieaugušajiem un bērniem, attiecīgi.

Saistoši nelarabina un ara-G ar plazmas olbaltumvielām, un nedaudz mazāk nekā 25%, abām sastāvdaļām nav atkarīgs no koncentrācijas diapazonā līdz 600 mmol. Nebija uzkrāšanās jebkurā nelarabina, ara-G, vai, t.sk.. ja shēmas ieviešanu “1, 3, 5 diena”.

Starpšūnu koncentrācija ara-GTF in limfoblastu noteica ilgstošā periodā pēc infūzijas nelarabina. Tur bija kumulatīvā ara-GTF šūnās ar atkārtotām infūzijām nelarabina shēmas “1, 3, 5” ar vērtību C pieaugumu_maks un AUC(_0-t) trešajā ārstēšanas dienā 50% un 30%, attiecīgi, salīdzinot ar datiem par pirmo dienas gaitā.

Metabolisms

Galvenais biotransformācijas ceļš ir O-nelarabina demetilācija adenozīndezamināzes starpniecību, veidojot ara-G, tālāk metabolizējas ar guanīna. Turklāt, nelarabin daļēji hidrolizē līdz metilguanīnu, kas pēc tam iziet O-demetilācija veidot guanīnu. Nākamais solis ir N-dezaminēšana no guanīna veidot ksantīnu un urīnskābes oksidāciju līdz.

Atskaitīšana

Nelarabin un ara-G tiek ātri izvadīts no plazmas, T_1/2 ir, attiecīgi, 30 Mines un 3 stundas pēc infūzijas devu 1500 mg / m².

Middle nelarabina klīrenss, kad ievadīts devās 104 līdz 2900 mg / m² pieaugušajiem un bērniem, ir, attiecīgi, 138 l / h / m² un 125 l / h / m² par dienu 1. Šķietamais klīrenss ara-G ir salīdzināma abās vecuma grupās, un ir 9.5 l / h / m² pieaugušajiem un 10.8 l / h / m² bērnu dienas 1.

Nelarabin un ara-G ir iegūti daļēji caur nierēm. Vidējais skaits, izvadīt caur nierēm, Tas ir nelarabina un ara-G, attiecīgi, 5.3% un 23.2% no devas, kas ir 24 h pēc infūzijas nelarabina dienas 1. Nieru klīrenss vidējie 16.4 l / h un nelarabina 4.9 l / – lai ara-G.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Galvenie farmakokinētiskie parametri bērniem ir līdzīgi kā pieaugušajiem.

Nav lielas atšķirības farmakokinētisko parametru gados vecākiem pacientiem.

Klīniskajos pētījumos tika iekļauti pacienti ar CC vairāk 80 ml / min, ar nieru funkciju traucējumiem, viegla (CC 50-80 ml / min) un mērena (CC mazāk nekā 50 ml / min) grādi. Vidējais šķietamais klīrenss ara-G par 7% zemāks pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Netika novērotas atšķirības efektivitāte un drošība.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav datu.

Klīniskā efektivitāte un drošība

Nelarabin parādīja Klīniskā efektivitāte ieteicamo devu pieaugušajiem un bērniem pacientiem diviem neatkarīgiem klīniskajos pētījumos – CALGB 19801 и COG Р9673. Pieaugušajiem ar akūtu T-šūnu limfoblastisku leikēmiju vai T-šūnu limfomas pēc diviem vai vairākiem kursiem indukcijas nelarabinom monoterapiju izraisīja pilnīgu remisiju (PR) uz 18% gadījumi (DI 95%: 6-37%) ja ilgums pilnīgas remisijas 15 līdz 195+ nedēļas; izdzīvošanas caur 1 bija 29%, apstiprinot klīnisko efektivitāti šajā pacientu grupā, kas iepriekš notika intensīva ārstēšana. Aizvērt rezultāti tika iegūti bērniem un vecākiem pacientiem 21 gadiem ar recidivējošu vai rezistentu akūtu T-šūnu limfoblastiskās leikēmijas vai T-šūnu limfomas pēc diviem vai vairākiem kursiem indukcijas (Grupa 02): nelarabinom monoterapiju izraisītu pilnīgu atlaišanu 13% gadījumi (DI 95%: 4-27%) ja ilgums Reģionu 4.7 līdz 36.4 nedēļas; izdzīvošanas caur 1 bija 14%.

Dažiem pacientiem, pēc diviem vai vairāk kursi neefektīva indukcija, sasniedza monoterapijas nelarabinom pilnīga remisija tika veikta asins cilmes šūnu transplantācijas laikā. Laikā, kad transplantācijas, ilgums pilnīgas remisijas bija 1.6-9.3 nedēļas bērniem un 6.3-195.4+ pieaugušo Weeks. Studiju PGAA2001 datu atgūšanas hematological parametri tika iegūti no 21 no 27 pacienti, kas tika veiktas pēc terapijas nelarabinom asinsrades cilmes šūnu transplantācijas. No tiem, 20 pacienti (95%) Tā apstiprināja līmeni neitrofilo atgūšanu. Studiju PGAA2002 datu atgūšanas hematological parametri, kas iegūti no 6 no 7 pacienti, kas tika veiktas pēc terapijas nelarabinom asinsrades cilmes šūnu transplantācijas. Uz 3 no viņiem (50%) izteikta atveseļošanās neitrofilu.

U refrakternыh pacientus, pēc neveiksmīgas indukcijas protams, Terapija nelarabinom sniedza iespaidīgu ātrumu pilnīgas remisijas – 18% bērniem un pieaugušajiem pēc diviem vai vairāk indukcijas kursos un 44% bērniem pēc viena iepriekšēja indukcijas kursā. Bez tam pacientiem, sasniegta pilnīga remisija, viens pieaugušais un trīs bērni, ar grūti ārstējamu slimību sasniegta pilnīga remisija izvēles normalizēšanu hematoloģiskiem parametriem.

Liecība

Pacientiem ar rezistentu vai recidivējoši slimību ķīmijterapija:

- Akūta T šūnas leikēmija lymfoblastnыy;

- T-kletochnaya lymfoblastnaya limfoma.

Dozēšanas režīms

Ārstēšanas kurss var veikt tikai nelarabinom speciālists, ar pieredzi pretvēža medikamentu.

Zāles ir paredzēta, lai uz / infūziju neatšķaidītā veidā.

Līdz Pieaugušo (16 un vecāki) Ieteicamā deva ir 1500 mg / m² I /, laikā 2 nē, dienās 1, 3 un 5 ik 21 diena.

Līdz bērni (līdz 16 gadiem) Ieteicamā deva ir 650 mg / m², I /, laikā 1 nē, secīgi 5 dienas (dienas 1-5) ik 21 diena.

Pietiekamu datu, lai radītu īpašus ieteikumus korekcijai dozēšanas shēmas, kad pārkāpumi nieru funkcija (CC mazāk nekā 50 ml / min). Ņemot vērā daļēju nieres izņemšana, Tas prasa rūpīgu klīnisko stāvokli pacienta.

Pietiekamu datu, lai radītu īpašus ieteikumus korekcijas Devas izvēle Pacienti ar aknu darbības traucējumiem.

Pieteikums nelarabina jāpārtrauc pie pirmajām neirotoksicitātes 2 smagums un augstāks toksicitātes kritēriji Nacionālā vēža institūta. Palielinot intervālus starp devām var uzskatīt par alternatīvu attīstībā citas toksiskas izpausmes, ieskaitot hematoloģiskais toksicitāte.

Blakusefekts

Drošības nelarabina novērtēts par iedzīvotāju pacientu, iekļauti klīniskajos pētījumos. Vispārīgie drošības novērtējums, kas veikts, lai 103 pieaugušajiem un 84 bērni, iekļautas kontrolētos klīniskos pētījumos. Lielākā daļa blakusparādību privāts: fatiguability, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, pārkāpums asinsradi, traucējumi elpošanas sistēmas un drudzis. Neirotoksicitāte devas atkarīga.

Par blakusparādību biežums tika klasificēts šādi:: Bieži (≥1 / 10), bieži (≥ 1/100, <1/10), dažreiz (≥1 / 1000, <1/100), reti (≥1 / 10 000, <1 /1000), reti (<1/10 000), tostarp atsevišķos gadījumos.

Infekcijas un parazitozes: Bieži – infekcija, tostarp sepse, bakteriēmija, pneimonija, sēnīšu infekcijas. Ir anekdotiski ziņojumi par letālām oportūnistiskas infekcijas. Viena lieta no pieaugušā PML, biopsija-pierādīts.

Audzēji (labdabīgi un ļaundabīgi, ieskaitot cistas un polipus): bieži pieaugušajiem – audzēja sabrukšanas sindroms.

Metabolisms: Bieži – kaliopenia (bērni); bieži – kaliopenia (pieaugušajiem), hipokalcēmija, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (bērni), anoreksija (pieaugušajiem), paaugstinot koncentrāciju kreatinīna līmenis asinīs.

No asinsrades sistēmas: Bieži – febrila neitropēnija (pieaugušajiem), neitropēnija, leikopēnija (bērni), trombocitopēnija, anēmija; bieži – febrila neitropēnija (bērni), leikopēnija (pieaugušajiem).

Sirds-asinsvadu sistēma: bieži pieaugušajiem – asinsspiediena pazemināšanās.

Elpošanas sistēmas: ļoti bieži pieaugušajiem – elpas trūkums, klepus; bieži – pleiras izsvīdums, sēkšana

No gremošanas sistēmas: ļoti bieži pieaugušajiem – caureja, nelabums, vemšana, aizcietējums; bieži pieaugušajiem – stomatīts, vēdersāpes, bērni – caureja, stomatīts, nelabums, vemšana, aizcietējums.

Par daļu no aknu un žultsceļu: ļoti bieži bērniem – palielināšanās aknu transamināžu; bieži – giperʙiliruʙinemija, pieaugušo – paaugstinot koncentrāciju AST.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: ļoti bieži pieaugušajiem – mialģija; bieži pieaugušajiem – muskuļu vājums, muguras sāpes, artralģija, sāpes ekstremitātēs, bērni – artralģija, sāpes ekstremitātēs.

No organisma kopumā: ļoti bieži pieaugušajiem – pietūkums, perifēra tūska, drudzis, sāpes, fatiguability, astēnija; bieži pieaugušajiem – gaitas traucējumi, bērni – drudzis, sāpes, fatiguability, astēnija.

Par daļu no skatā: bieži pieaugušajiem – neskaidra redze.

No nervu sistēmas: ļoti bieži pieaugušajiem – reibonis, samazinājās jutība, parestēzija, miegainums, perifērijas neiroloģiski traucējumi (motors un maņu), galvassāpes, bērni – perifērijas neiroloģiski traucējumi (motors un maņu), galvassāpes; bieži pieaugušajiem – apjukums, atmiņas zaudēšana, disgeizija, pārkāpums kontrolē ķermeņa līdzsvaru, neskaidra redze, krampji (ieskaitot konvulsijām, status epilepticus, big epilepsijas lēkme), ataksija, trīsas, bērni – miegainums, samazinājās jutība, parestēzija, krampji (ieskaitot konvulsijām, status epilepticus, big epilepsijas lēkme), trīsas, ataksija, apjukums; reti – demielinizāciju, voshodyashtaya perifericheskaya neiropātija, līdzīgs prezentācijā Gijēna-Barē sindroms. Viens gadījums letālu status epilepticus pediatriskiem pacientiem

Kontrindikācijas

- Jutība pret jebkuru sastāvdaļu narkotiku.

Grūtniecība un zīdīšana

Dati par šīs narkotikas lietošanu grūtniecības un zīdīšanas laikā (barošana ar krūti) nē.

Nelarabin ir genotoksiska iedarbība uz zīdītāju šūnām.

Sievietes un vīrieši terapijas nelarabinom laikā un vismaz 3 mēnešus pēc beigām nepieciešamības izmantot drošas kontracepcijas metodes.

Brīdinājumi

Nelarabin aktīvas citostatiska. Narkotiku lietošana ir iespējama tikai ārsta uzraudzībā, ar pieredzi citostatiķi.

Ir jābūt stingrai uzraudzībai no pacienta, jo pastāv risks neirotoksiskiem reakciju. Neirotoksicitāte ir devu ierobežojoša faktora. Pieteikums nelarabina jāpārtrauc pie pirmajām neirotoksicitātes 2 smagums un augstāks toksicitātes kritēriji Nacionālā vēža institūta.

Riskam neirotoksiskas reakcijas var ietvert pacientus, saņemšanas vai iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju vai kraniospināla apstarošana intratekālā.

Tas nav pietiekami daudz datu par lietošanu gados vecākiem pacientiem nelarabina (65 un vecāki). Var Būt, pacienti 65 un vecāki ir arī paaugstināts risks attīstībai neirotoksisko ietekmi narkotiku.

Pacientiem, kam draud audzēja sabrukšanas ieteicams veikt I / rehidratācija saskaņā ar pieņemto standartu novēršanu hiperurikēmiju. Vajadzētu apsvērt vajadzību pēc vienlaicīgas allopurinolu.

Nav ieteicams imunizācijas ar dzīvām vakcīnām pacientiem ar pazeminātu imunitāti statusu sakarā ar infekcijas risku.

Tas prasa nepārtrauktu uzraudzību asinsainu, tostarp trombocītu skaits, sakarā ar iespējamu hematoloģisku toksicitāti.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un pārvaldības mehānismus

Tā nelarabin izraisīt miegainību, turpināties vairākas dienas pēc infūzijas, būtu jāņem vērā vispārējais klīniskais stāvoklis pacienta un iespējamo attīstību nevēlamo blakusparādību, vērtējot spēju vadīt automašīnu un apkalpot mehānismus, prasa ātru reakciju.

Pārdozēt

Nav specifiska antidota.

Simptomi: aizdomas narkotiku pārdozēšana pavada simptomi smagu neirotoksicitāti, mielosupresija un var būt letālas sekas.

Ārstēšana: simptomātiska terapija. Hemodialīze nav efektīva.

Zāļu mijiedarbība

30-minutnaya infūzija 30 mg / m² fludarabīna par 4 stundas pirms nelarabina neietekmēja farmakokinētiku nelarabina, ara-G un ara-GTF.

Nelarabin un ara-G nav substrāti vai inhibitori P-glikoproteīna un nenomāc aktivitāti CYP1A2 izoenzīmu, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Turklāt, nelarabina saistoši un ara-G proteīniem cilvēka asins plazmas ir vāja (mazāk 25%) un nav atkarīgs no koncentrācijas. Tādā veidā, šis mehānisms nevar pietiekami nodrošināt zāļu iespējamo mijiedarbību.

Pentostatyn (deoxycoformycin) Tas ir spēcīgs inhibitors Adenozīndezamināze (ADA). In vitro citotoksicitāti pētījumi atklāja, palielinot koncentrāciju nelarabina, inhibē šūnu augšanu (IC₅₀), proporcionāli koncentrācijas inhibitoriem ADA. Pētīto ADA inhibitori neietekmēja IC₅₀ ara-G. Saskaņā ar in vitro pētījumiem, kuros izmanto citus inhibitorus ADA rezultātiem, nelarabina efektivitāti var samazināt klātbūtnē pentostatīnu. Vienlaicīga lietošana inhibitoru nelarabina un ADSS nav ieteicama.

Nosacījumus aptieku piegādes

Zāles ir izlaists zem receptes.

Nosacījumi un noteikumi

Zāles jāuzglabā nepieejamā bērniem vai virs 30 ° C. Uzglabāšanas laiks – 3 gads.

Pie temperatūras virs 30 ° C, tad šķīdums ir stabils 8 nē.