Sąveika narkotikų tuo formavimo etape metabolitų

Iš narkotikų skaičius sąveika jų pasiskirstymui organizme žinoma, gali būti laikomi vienu iš svarbių etapų farmakokinetinių, kuris apibūdina savo biotransformacijos, vedantis Daugeliu atvejų, metabolitų susidarymo.

Medžiagų apykaita (Biotransformacija) - Cheminės modifikacijos narkotikų procesas į kūną.

Medžiagų apykaitos reakcijos yra suskirstytos į nonsynthetic (kai vaistai chemiškai konversija, veikiamas oksidacijos, panaudojimas ir hidrolizei ar daugiau iš šių transformacijas) - Aš фаза метаболизма и Sintetinis (konjugacijos reakcijos ir kt.) - II фаза. Paprastai, ne sintetiniai reakcijos yra tik pradinis etapas biotransformacijos, ir gaunami produktai gali dalyvauti sintetinių reakcijų ir pasišalina.

Produktai be sintetinių reakcijų gali turėti farmakologinį aktyvumą. Jei pati veiklioji medžiaga turi ne, įvesta į organizmą, ir bet metabolitas, ji yra vadinama provaistas.

Ne sintetinių medžiagų apykaitos reakcijos katalizuoja narkotikų mikrosomų fermentų sistemų Endoplazminis tinklas kepenų fermentų sistemų ar nemikrosomalnyh. Šios medžiagos yra: amfetaminas, varfarinas, imipraminas, meprobramatą, prokaynamyd, phenacetin, fenitoinu, fenobarbitalis, chinidino.

Be sintetinių reakcijų (konjugacijos reakcijos) narkotikų ar metabolitas - ne sintetinių reakcijų produktas, jungiantis su endogeninio substrato (glukuronova, sieros rūgšties, glicinas, Glutaminas), forma junginiai. Jie, paprastai, neturi biologinį aktyvumą ir, Jis yra labai poliniai junginiai, geras filtras, tačiau blogai amortizuoti inkstuose, kurie prisideda prie jų greito išsiskyrimą iš organizmo.

Dažniausios reakcijos yra konjugacija: acetilinimas (Pagrindiniai kelio metu sulfonamidams, ir hidralazino, izoniazidas ir prokainamidas); sulfation (tarp fenolinių medžiagų arba alkoholio grupių ir neorganinių sulfato reakcija. Iš pastarasis šaltinis gali būti sieros rūgšties, kurių sudėtyje yra, pavyzdžiui, cisteino); metilinimas (Kai inaktyvuotiems katecholaminų, niacinamidą, thiouracil). Pavyzdžiai skirtingų tipų reakcijų metabolitų narkotikų, yra išvardytos lentelėje.

Kai kurių vaistų konversijos, geriama, esmės tai priklauso nuo fermentų aktyvumo, gaminamas žarnyno mikrofloros, kuris hidrolizuoja nestabilių širdies glikozidų, gerokai sumažinti jų poveikio širdžiai. Fermentai, gaminamas atsparių mikroorganizmų, katalizuoja hidrolizės ir acetilinimas reakcijas, dėl kurių antimikrobinių agentų netenka savo aktyvumą.

Yra pavyzdžių, Kai fermentinis aktyvumas mikrofloros prisideda prie narkotikų formavimo, kurie daro savo veiklą. Taip, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organizmas praktiškai nėra eksponuoti antimikrobinį aktyvumą, bet pagal fermentų žarnyno mikrofloros įtakoje yra hidrolizuotas suformuoti norsulfazola ir ftalio rūgšties, teikti antimikrobinį poveikį. Su fermentų žarnų gleivinės dalyvavimo yra hidrolizuotas rezerpino ir acetilsalicilo rūgšties.

Vis dėlto, kad pagrindinis kūno, Kur yra narkotikų Biotransformacija, Tai yra kepenų. Po absorbcijos žarnyne, jos patenka per venos į kepenis, kur ir chemiškai transformacijas.

Per kepenų venų narkotikų ir jo metabolitų patenka į sisteminę kraujotaką. Iš šių procesų derinys yra vadinama "pirmasis perdavimas efektas", arba pašalinimo presistemna, kaip rezultatas, iš kurių kiekis, ir veiksmingumas medžiagos, patekti į kraujotaką, gali skirtis.

Reikia suprasti,, kad vaistas jie peroralnom biodostupnost individualiai kiekvienam pacientui ir yra skirtinga kiekvieno vaisto. Medžiagos, vyksta dideli apykaitos transformacijas pirmą ištrauka kepenyse, negali turėti farmakologinį poveikį, pavyzdžiui, lidokaino, nitroglicerino. Be, pirmojo metabolizmo gali būti atliekamas ne tik kepenyse, bet ir kitose vidaus organų. Pavyzdžiui, chlorpromazinas daugiau metabolizuojamas žarnyno, nei kepenyse.

Dėl presistemna už pašalinimo vienos medžiagos dažnai įtakos kitų vaistų. Pavyzdžiui, chlorpromazinas sumažina "pirmojo prasiskverbimo efektas" yra propranololio, kaip iš β adrenoblokatorių koncentraciją kraujyje rezultatas.

Absorbcija ir pirmojo prasiskverbimo pašalinimo ir nustatyti biologinį prieinamumą, daugiausia, narkotikų veiksmingumas.

Vadovaujančio vaidmens narkotikų biotransformacijos grojo fermentus į Endoplazminis tinklas kepenų ląstelių, dažnai vadinama mikrosomų fermentus. Yra daugiau nei 300 narkotikai, gali pakeisti į mikrosomų fermentų aktyvumą. Medžiagos, padidinti jų aktyvumą, Mes turime pavadinimą induktyvumo ritės.

Induktoriai kepenų fermentų: migdomieji (barbitūratai, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepamas, xlordiazepoksid, meprobramatą), neuroleptikai (chlorpromazinas, trifluoperazino), nuo traukulių (fenitoinu), priešuždegiminis (fenilbutazonas), tam tikri antibiotikai (rifampicinu), Diuretikai (spironolaktono) ir tt.

Veikliosios induktoriai kepenų fermentų sistemų, taip pat laikomi maisto papildus, Nedideli alkoholio, kava, chlorinti insekticidai (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Mažos dozės tam tikrų vaistų, pavyzdžiui, fenobarbitalis, fenilbutazonas, nitratai, gali skatinti savo medžiagų apykaitą (autoindukciâ).

Bendra paskyrimas dviejų vaistų, vienas iš kurių sužadina kepenų fermentų, ir antra yra metabolizuojamas kepenyse, dozė pastarosios turėtų būti padidintas, ir induktoriaus panaikinimui - mažesnis. Klasikinis pavyzdys tokio bendradarbiavimo - iš netiesioginių antikoaguliantų kartu ir fenobarbitalis. Specialūs tyrimai parodė,, ką 14% atvejų kraujavimo gydomi antikoaguliantais priežastis yra narkotikų panaikinimas, skatinančius kepenų mikrosomų fermentų.

Labai didelis sukeliančio aktyvumo ir mikrosomų kepenų fermentų turi antibiotiką rifampiciną, šiek tiek mažiau - fenitoinas ir meprobramatą.

Fenobarbitalio, ir kiti induktoriai kepenų fermentų nėra rekomenduojama naudoti kartu su acetaminofeno ir kitų narkotikų, metabolizmo produktai yra toksiški pradinės junginiai. Kartais kepenų fermentų induktoriai naudojamas pagreitinti biotransformacijos junginius (metabolitai), Užsienietis prie kūno. Tak fenobarbitalis, kuri skatina gliukuronidų susidarymo, Jis gali būti naudojamas geltos gydymui, sumažėjusi konjugaciją bilirubino su gliukurono rūgšties.

Indukcija mikrosomų fermentų dažnai turi būti laikoma nepageidaujama, kaip pagreitinti biotransformacijos narkotikų veda į neaktyvų arba mažiau aktyvūs junginiai ir sumažinti gydomąjį poveikį. Pavyzdžiui, Rifampicinas gali sumažinti gydymo efektyvumą su gliukokortikosteroidų, kuris veda į didesnes dozes hormonų preparato.

Daug rečiau kaip biotransformuojant narkotikų medžiagos rezultatas yra suformuota per aktyvių junginių, Ypatingai, į furazolidonui gydymui 4-5 Dienos kūno kaupiasi dvuoksietilgidrazin, kuris blokuoja monoamino oksidazės (MAO) ir aldehido dehidrogenazės, katalizuoja aldehidų oksidaciją rūgštims. Todėl pacientams,, atsižvelgiant furazolidonas, negerkite alkoholio, nuo kraujo acetaldehido koncentracijos, suformuotas iš etilo alkoholio,, gali pasiekti tokį lygį,, kurioje yra tariamas toksinis poveikis šio metabolito (acetaldehido sindromas).

Vaistai, sumažina arba blokuoja kepenų fermentų aktyvumą, Mes gavo inhibitorių vardą.

Su narkotikais, slopina kepenų fermentų aktyvumą, įtraukti narkotiniai analgetikai, tam tikri antibiotikai (aktinomicinas), antidepresantai, cimetidinas ir tt. Kaip narkotikų jungimo, iš kurių vienas slopina kepenų fermentų, Jis sulėtina metabolizmo kitos vaistinės medžiagos normą, padidina jo koncentraciją kraujyje ir šalutinio poveikio rizika. Taip, O antagonistas gistaminovыh₂-repeptorov cimetidinas priklausomai nuo dozės slopina kepenų fermentų aktyvumą ir lėtina netiesioginių antikoaguliantų metabolizmą, kuris padidina kraujavimo tikimybę,, ir β adrenoblokatoriai, kad sukelti bradikardiją ir hipotenziją. Galbūt metabolizmo slopinimu netiesioginio antikoaguliantais chinidino. Plėtoti bendradarbiavimą su tokių šalutinių poveikių gali būti sunkūs Žinoma. Chloramfenikolis slopina tolbutamido keistis, difenilhidantoinas ir neodikumarina (etilo bïskwmacetata). Ji apibūdina hipoglikemijos koma plėtrą kombinuoto gydymo su chloramfenikolis ir tolbutamido. Žinomas mirtinus atvejus, kai skyrimo pacientams azatioprino arba merkaptopurinas ir alopurinolio, slopina ksantino oksidazės ir lėtina imunosupresantais apykaitą.

Kai kurių agentų gebėjimas pažeisti kitų medžiagų apykaitą, kartais sąmoningai naudoti medicinos praktikoje. Pavyzdžiui, Disulfiramas yra naudojamas alkoholizmo gydymui. Šis vaistas blokuoja etanolio metabolizmo žingsnio acetaldehido, iš kurių kaupimasis sukelia diskomfortą. Panašiai, taip pat yra metronidazolis ir antidiabetinių agentų nuo sulfonilkarbamidų grupės.

Iš blokados fermento aktyvumo rūšis yra naudojamas tais atvejais, apsinuodijimo su metilo alkoholio, Toksiškumas yra nustatoma formaldehido, suformuotą kūną pagal fermento alkoholdehidrogenazės įtakos. Taip pat katalizuoja etanolio konvertavimą į acetaldehido, ir fermento giminingumas su aukščiau etilo alkoholio, nei metilo. Todėl, jei esate tarp dviejų alkoholio, fermentas katalizuoja Biotransformacija daugiausia etanolio, ir formaldehidas, turintys gerokai didesnę toksinio, chyem uksusnyi aldehidai, suformuota mažiau. Taip, Etilo alkoholis gali būti naudojamas kaip priešnuodis (antidota) esant apsinuodijimo su metilo alkoholio.

Etanolis keičia biotransformacijos daugelio vaistinių medžiagų. Vieną paraišką savo nukenksminimo blokų įvairių narkotikų ir gali stiprinti jų veikimą. Be pradinio etapo alkoholizmo aktyvumo mikrosominio gali padidėti kepenų fermentų, kuri veda prie narkotikų veiksmų susilpnėjo dėl biotransformacijos pagreičio. Priešais, vėlesniuose etapuose alkoholizmo, kai daugelis kepenų pažeidė, turėtų būti laikoma, kad narkotikų veiksmų, Biotransformacija yra kepenų neveikia, gali žymiai pablogėti.

Vaistų sąveika esant medžiagų apykaitos lygį galima pasiekti pro kepenų kraujotaka kaita. Žinomas, kad ribojantys veiksniai narkotikų medžiagų apykaitą su ryškus poveikis pirminės panaikinimo (propranololis, verapamilio, ir panašiai.) - Ar kepenų kraujotaka sumą ir, kiek mažesniu mastu hepatocitų veikla. Atsižvelgiant į tai, bet narkotikai, mažinti regioninę kepenų kraujotaką, mažinant medžiagų apykaitą nuo narkotikų grupių ir padidinti jų turinį į kraujo plazmos.