ВИРАМУН (Sustabdymas)

Aktyvus medžiagos: Nevirapino
Kai ATH: J05AG01
KKSK: Viricide, aktyvus prieš ŽIV
TLK-10 kodai (liudijimas): B24
Kai KSF: 09.01.04.01.02
Gamintojas: "Boehringer Ingelheim International GmbH " (Vokietija)

dozavimo forma, sudėtis ir pakuotė

Geriamoji suspensija balti arba beveik balti, vienodas; допускается расслоение, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Pagalbinės medžiagos: karʙomer, polisorbatas 80, sorbitolis 70%, sacharozės, metilparagidroksiʙenzoat, propilparagidroksibenzoat, Natrio hidroksidas, Išgrynintas vanduo.

240 ml – buteliai iš plastiko (1) в комплекте с мерным пластмассовым шприцем и дополнительной крышкой – pakuočių kartoną.

Farmakologinis

Viricide. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ŽIV-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы α, b, γ или δ).

Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к Вирамуну^® in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлена.

Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. Значения IС₅₀ (slopinanti koncentracija) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 10 į 100 nmol. На клеточной культуре показано, что активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с зидовудином, DDI, ламивудином, ставудином, саквинавиром и индинавиром, была аддитивной или синергичной.

In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (į 100-250 laikas) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ в 181 ir / arba 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, nepasikeitė.

В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до ≥12 недель мониторировались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, išskirtas iš pacientų, получавших Вирамун^® (n=24) или Вирамун^® в комбинации с зидовудином (n=14).

После монотерапии Вирамуном^® metu 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 pacientai. Kai kuriems pacientams (самое ранее – per 2 savaites po gydymo pradžios) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, į 103, 106, 108, 181, 188 ir 190 аминокислотных позициях. К восьмой неделе монотерапии препаратом Вирамун^® у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. Į 80% пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, nepriklausomai nuo dozės.

Комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не изменяла частоту возникновения вирусов, устойчивых к невирапину, или степень устойчивости к невирапину in vitro. Однако в этих случаях наблюдался другой тип мутаций, преимущественно возникающий в 103, 106, 188 ir 190 аминокислотных позициях. Pacientai, (į 6 nuo 14) с исходными изолятами, имевшими ген RT природного типа, комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не задерживала появление зидовудин-устойчивых мутаций гена RT.

В исследовании INCAS генотипическая и фенотипическая устойчивость оценивалась у пациентов, получавших Вирамун^® в составе тройной и двойной комбинированной терапии, и у пациентов контрольной группы, не получавших Вирамун^®. Pacientai,, anksčiau negavo antiretrovirusinio gydymo (число CD4 клеток у них составляло 200-600/мм³), проводилось лечение Вирамун^® + zidovudinas (n=46), zidovudinas + didanozino (n=51) или Вирамун^® + zidovudinas + didanozino (n=51); наблюдение осуществлялось на протяжении 52 недель лечения или более. Вирусологическое обследование проводилось исходно, per 6 ir 12 mėnesių. Использовавшийся метод оценки фенотипической устойчивости требовал для осуществления амплификации вируса присутствия, mažiau, 1000 копий/мл РНК ВИЧ. Į 3 изучавшихся группах пациентов были выделены исходные изоляты, доступные для исследования. Эти пациенты получали лечение в течение, bent jau, 24 savaites. Исходно отмечалось пять случаев фенотипической устойчивости к невирапину; значения IC₅₀ у трех из них повысились в 5-6.5 laikas, а у двух – daugiau nei 100 laikas. Per 24 недели все изоляты, которые удалось выделить у пациентов, получавших Вирамун^®, были резистентны к этому препарату. Per 30-60 недель подобные изоляты имелись у 86% pacientai. Супрессия вируса ниже предела его обнаружения была достигнута у 16 pacientai (mažiau 20 kopijų / ml – į 14, mažiau 400 kopijų / ml – į 2). При использовании допущения о том, что супрессия ниже 20 копий/мл указывает на чувствительность вируса к препарату Вирамун^®, Buvo nustatyta, (путем непосредственной или косвенной оценки), что чувствительность к этому препарату сохранялась у 45% pacientai. Visi pacientai, получавшие Вирамун^® + зидовудин и тестировавшиеся на наличие фенотипической резистентности, per 6 месяцев были устойчивы к Вирамуну^®. За весь период наблюдения установлен один случай устойчивости к диданозину. Резистентность к зидовудину возникала чаще через 30-60 savaites, ypatingai pacientams,, получавших двойную комбинированную терапию. Основываясь на данных об увеличении IC₅₀, Buvo nustatyta,, что устойчивость к зидовудину возникает, matyt, реже у пациентов, получавших Вирамун^® + zidovudinas + didanozino, чем у пациентов других лечебных групп. В отношении устойчивости к Вирамуну^® Buvo įrodyta, что все полученные изоляты имели, mažiau, одну мутацию, связанную с резистентностью. Наиболее часто единичным изменениям подвергались K103N и Y181C. Taip, применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития устойчивости к антиретровирусным средствам. Генотипы, коррелирующие с фенотипической устойчивостью к Вирамуну^®, идентифицированы у 12 изолятов, выделенных из плазмы пациентов, получавших тройную терапию. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к Вирамуну^®, развивающейся в процессе лечения, lentelėje parodyti:

Эти данные, полученные в исследовании INCAS, šou, что применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития резистентности к антиретровирусным препаратам.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией невирапином, пока не установлена.

Мутации, обусловливающие резистентность к невирапину, были обнаружены у 19% moterims 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%). При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 Moterys (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 savaites). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n=7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 savaites, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были. Клиническая значимость этих результатов и их влияние на последующее лечение с применением ННИОТ не ясны.

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. In vitro tyrimai rodo,, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-“мишеней”.

Перекрестная резистентность среди зарегистрированных к настоящему времени ННИОТ широко распространена. Ряд генотипических исследований свидетельствует о том, что в случае неэффективности какого-либо ННИОТ у большинства этих пациентов выявляются штаммы вирусов, характеризующиеся перекрестной устойчивостью к другому препарату из этой группы. Существующие в настоящее время данные указывают на нецелесообразность последовательного применения различных ННИОТ.

Farmakokinetika

Suaugęs

Absorbcija

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (daugiau 90%). Po vienkartinės dozės 200 mg C_daugiausia невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 mmol). При курсовом применении препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут наблюдалось линейное увеличение C_daugiausia невирапина в плазме крови.

Restoranai, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (pvz, didanozino), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Pasiskirstymas

В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%.

C_SS^min достигалась при приеме препарата в дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл (17±7мкмоль); это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) nuo koncentracijos plazmoje.

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-инфицированных женщин T_1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется до 60-70 ne, а клиренс в значительной степени варьирует (2.1±1.5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью препарата в дозе 200 мг превышали 100 ng / ml, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0.84±0.19 (n=36; diapazonas 0.37-1.22).

Результаты двух фармакокинетических исследований показали, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер и может быть обнаружен в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь Вирамуна^® dozė 100 mg arba 200 mg (среднее время до родов составляло 5.8 ne). Nustatytas, что среднее соотношение концентраций невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76% (54-104%). В исследовании HIVNET 006 rodo, что после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60.5% (25-122%).

Metabolizmas ir išskyrimas

Невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, šlapimas. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Buvo parodyta,, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 mg 2 kartų / dieną 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T_1/2 c 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 mg / per dieną.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Фармакокинетические параметры Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, matyt, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 metų) или этнической принадлежности (негроидная, европеоидная).

V_d у женщин несколько выше, nei vyrai, но при приеме препарата однократно и многократно никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не выявлено.

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата Вирамун^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CK 50-80 ml / min,), vidutinio sunkumo (CK 30-50 ml / min,) ir sunkus (CC mažiau nei 30 ml / min,), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (KK daugiau 80 ml / min,). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики препарата Вирамун^®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 savaitė, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43.5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, komponentas 200 mg, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. Iš kitos pusės, Pacientai,, КК у которых составляет более 20 ml / min,, не требуют подбора доз Вирамуна^®.

У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным/выраженным асцитом указывают на возможность кумуляции невирапина в системном кровообращении у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

Vaikai

Naujagimiai (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали Вирамун^® в форме суспензии для приема внутрь в дозе 2 mg / kg,, Vidutinis T_1/2 невирапина составлял 47 ne. Концентрации в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 ng / ml. Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей в возрасте от 9 Mėnesių prieš 14 лет с ВИЧ-1 инфекцией, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7.5 mg, 30 mg arba 120 mg / m²) rytas, badavimas. Величина AUC и C_daugiausia невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза T_1/2 невирапина после однократного приема составляла 30.6±10.2 ч.

В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 mg / m²/d) препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином + диданозином у 37 ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 2 Mėnesių prieš 15 metų. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 mg / m²/сут в течение примерно 4 savaites, а в последующем – dozė 120 mg / m² 2 kartus / per dieną (пациенты старше 9 metų) или в дозе 200 mg / m² 2 kartus / per dieną (пациенты до 9 metų). Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 Metai iki 2 metų, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина в пересчете на массу тела у детей до 8 лет был примерно в 2 kartų, nei suaugusiems. T_1/2 невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения равновесного состояния фармакокинетики) составлял 25.9±9.6 ч. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы T_1/2 невирапина изменялись с возрастом следующим образом: nuo 2 Mėnesių prieš 1 metai – 32 ne, nuo 1 Metai iki 4 metų – 21 ne, nuo 4 į 8 metų – 18 ne, vyresnysis 8 metų – 28 ne.

Liudijimas

— лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции (при монотерапии препаратом Вирамун^® быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому Вирамун^® должен всегда применяться в комбинации, bent jau, с двумя другими антиретровирусными препаратами);

— для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, nėščioms moterims, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов. Vyramun^® показан и может применяться у матери в качестве монотерапии в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, вводимой внутрь после рождения. Už, чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, kur, когда это представляется возможным.

Dozuoti

Suaugusieji в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 mg 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 dienos (rasti, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 mg 2 kartų per dieną kasdien (в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.

Metų amžiaus vaikų 2 Mėnesių prieš 8 metų vaistas yra nurodyta dozė, 4 mg / kg kūno svorio, 1 kartus per dieną, per pirmas 14 dienos, tada 7 mg / kg kūno svorio, 2 kartus / per dieną. Rekomenduojama dozė vaikai 8 ir vyresni yra 4 mg / kg, 1 kartus per dieną, per pirmas 14 dienos, tada 4 mg / kg, 2 kartus / per dieną.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 mg.

Į профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное назначение Вирамуна^® беременной женщине во время родов (как можно раньше после начала родов) dozė 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 mg / kg kūno svorio,. Если мать приняла Вирамун^® менее чем за 2 valandas prieš pristatymą, новорожденному следует ввести первую дозу (2 mg / kg,) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 mg / kg,) – metu 24-72 часов после первой.

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Вирамун^® ежедневно так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Вирамуна^® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, įsk. исследования функции печени.

Pacientai,, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Pacientai,, прервавшие прием Вирамуна^® на срок более 7 dienos, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим дозирования: принимать препарат в дозе 200 mg (į vaikai – 4 mg / kg / per dieną) 1 laikas / dieną (начальный период), ir tada 200 mg 2 kartus / per dieną (į vaikai – 4 mg / kg, arba 7 mg / kg, 2 kartus / per dieną, priklausomai nuo amžiaus).

Šalutinis poveikis

Į Suaugęs

Dauguma dažnai в ходе всех клинических исследований нежелательными явлениями, связанными с терапией Вирамуна^®, были тошнота, fatiguability, karščiavimas, galvos skausmas, vėmimas, viduriavimas, боль в животе и миалгии; retai – anemija ir neutropenija.

Į редких случаях у пациентов, получавших Вирамун^® в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении.

Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, toksinė epidermio nekrolizė, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (karščiavimas, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и симптомами поражения внутренних органов (hepatito, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 gydymo savaičių.

Dermatologinės reakcijos

Наиболее частым клиническим признаком токсичности Вирамуна^® является сыпь.

Серьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2%. Они включают синдром Стивенса-Джонсона и, rečiau, toksinė epidermio nekrolizė, которые возникают чаще всего в течение первых 6 gydymo savaičių. Суммарная частота развития синдрома Стивенса-Джонсона, pagal, полученным у 2861 pacientai, принимавших невирапин в клинических исследованиях, pagamintas 0.3% (9/2861).

Сыпь возникает изолированно или в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (karščiavimas, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (hepatito, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макуло-папулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (įskaitant anafilaksiją, ангионевротический отек и крапивницу). Išbėrimas (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 gydymo savaičių.

Побочные реакции со стороны печени

Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, įskaitant ALT, AKTAS, GGT, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. Pacientai,, получавших невирапин, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. Pagal klinikinių tyrimų, риск клинических реакций со стороны печени у пациентов, принимавших Вирамун^®, į 1 году лечения примерно в 2 раза превышал такой риск при применении плацебо. Как в группе, где применялся Вирамун^®, так и в контрольной группе, с наибольшим риском развития реакций со стороны печени ассоциировалось повышение уровня ACT или АЛТ и/или серопозитивность в отношении гепатита В и/или С. Риск развития реакций со стороны печени у пациентов без признаков гепатита В и/или С при лечении Вирамуном^® metu 1 года составил менее 2%.

Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 gydymo savaičių. Наибольший риск развития реакций со стороны печени отмечается в первые 6 gydymo savaičių. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.

Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.

Į vaikai

Безопасность оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 dienų iki 19 metų. Большинство этих пациентов получали Вирамун^® в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудин + didanozino (2 исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33.9 Mėnesių (nuo 6.8 Mėnesių prieš 5.3 metų, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892). В исследовании ACTG 245 (dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas) Pacientai,, средний возраст которых составлял 7 metų (nuo 10 Mėnesių prieš 19 metų), получали комбинированную терапию, įsk. Vyramun^® metu, mažiau, 48 savaitę dozė 120 mg / m² 1 раз/сут на протяжении двух недель, а в последующем 120 mg / m² 2 kartus / per dieną. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с Вирамуном^®, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях Вирамун^®, развился синдром Стивенса-Джонсона или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены Вирамун^®а данное осложнение у обоих пациентов проходило.

Безопасность Вирамуна^®, применявшегося однократно в дозе 200 mg (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 ч жизни (однократное введение суспензии в дозе 2 mg / kg, (6 мг в одном исследовании)), оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение за новорожденными после применения однократной дозы продолжалось от 6 savaites prieš 18 Mėnesių. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся Вирамун^®, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических реакций или реакций со стороны печени, которые бы расценивались как связанные с Вирамуном^®, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных. Taip, при лечении препаратом Вирамун^® можно ожидать следующие побочные реакции:

—сыпь (įsk. серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза);

—синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (karščiavimas, artralgii, миалгии и лимфаденопатия), а также одним или несколькими следующими проявлениями (hepatito, eozinofilija, granulocitopenija, дисфункции почек, также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов);

—изменения показателей функции печени (AKTAS, AUKSAS, GGT, Bendras bilirubinas, shtelochnaya fosfatazės);

—желтуха, hepatito (įsk. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит);

—тошнота, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas;

—головная боль, fatiguability;

—лихорадка, mialgii, artralgii;

—гранулоцитопения, anemija;

—аллергические реакции (anafilaksija, angioneurozinė edema, dilgėlinė).

Kontraindikacijos

— клинически значимая повышенная чувствительностью к невирапину или любому другому компоненту препарата.

Препарат не назначают при серьезных дисфункциях печени или в случае исходного увеличения уровня ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышающего ВГН, iki, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) lygį, который не превышает ВГН в 5 laikas. Вирамун не следует назначать повторно пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 laikas, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Препарат не следует назначать повторно пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития выраженной сыпи (įsk. сопровождавшейся общими симптомами), реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Полноценных контролируемых исследований применения Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Vyramun^® должен применяться при беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность Вирамуна^®, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг массы тела новорожденному в течение 72 ч после рождения.

В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), motina, получающие терапию Вирамуном^®, должны прекратить грудное вскармливание.

Įspėjimai

Reikėtų atsižvelgti į, что первые 18 недель лечения Вирамуном^® являются важным периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (įsk. Stivenso - Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė), выраженного гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатотоксических и дерматологических реакций существует в первые 6 gydymo savaičių. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.

Pacientai,, получавших Вирамун^®, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, įsk. Mirtinas. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 gydymo savaičių. Наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Vyramun^® должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (karščiavimas, pūslių susidarymas, изменения в полости рта, konjuktyvitas, veido patinimas, боли в суставах или мышцах, bendras negalavimas), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Vyramun^® должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов (įsk. при гепатите, eozinofilii, гранулоцитопении и дисфункции почек) или другими признаками поражения внутренних органов.

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Вирамуна^® является сыпь. При назначении препарата должен использоваться режим дозирования, рекомендуемый для начального периода лечения, TK. rasti, что это уменьшает частоту возникновения сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом Вирамуна^®, возникает в первые 6 gydymo savaičių. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Parodyta, что одновременное применение преднизона (40 mg per parą, per pirmas 14 дней приема Вирамуна^®) не уменьшает частоту возникновения сыпи, ir, priešais, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 gydymo savaičių.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг/сут в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, matyt, больше чем у мужчин, как в случае применения Вирамуна^®, так и терапии, не содержащей Вирамун^®.

Pacientas, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (karščiavimas, pūslių susidarymas, изменения в полости рта, konjuktyvitas, veido patinimas, боли в суставах или мышцах, bendras negalavimas), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Вирамуна^® у этих пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Вирамуна^®, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (ACT или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 laikas), Vyramun^® turėtų būti panaikinta.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (karščiavimas, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, Eozinofilija, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

Pacientai,, лечившихся невирапином, отмечались серьезные или угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 gydymo savaičių, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 gydymo savaičių. Повышенный риск нежелательных гепатологических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Вирамуна^® и появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Вирамуна^® с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, įsk. и во время применения режимов, включающих Вирамун^®, отмечается при исходном увеличении уровней ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, moteris, matyt, į 3 kartus didesnis, nei vyrai (4.6% palyginus su 1.5%). Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Вирамуном^®, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа у женщин с числом CD4 клеток более 250 ląstelės / mm³, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 kartus didesnis, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 ląstelės / mm³ (8.4% palyginus su 0.9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4 клеток более 400 ląstelės / mm³ по сравнению с мужчинами с числом CD4 клеток менее 400 ląstelės / mm³ (4.5% palyginus su 0.7%).

При использовании Вирамуна^® сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Вирамуна^®. Бессимптомное повышение ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 gydymo savaičių. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Вирамуном^®. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным симптомам гепатита как анорексия, pykinimas, gelta, bilirubinemija, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться более часто во время регулярных клинических визитов. Vyramun^® не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (iki, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если ACT или АЛТ превышают более чем в 5 раз ВГН в ходе лечения, Vyramun^® должен быть немедленно отменен. Если уровни ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Вирамуна^® может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической ситуации. Повторное назначение Вирамуна^® должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, pradiniu dozės 200 mg / per dieną (metu 14 dienos), с последующим ее повышением до 400 mg / per dieną. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, pykinimas, vėmimas, gelta, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Vyramun^® не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

В случае применения Вирамуна^® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая невропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании Вирамуна^® derinyje su kitais vaistais,; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

Pacientai,, получающих Вирамун^® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности Вирамуна^® уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.

Nepaisant, что способность Вирамуна^® предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (moteris, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (jei įmanoma).

Vyramun^® интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Вирамуна^® пациентам с умеренной дисфункцией печени. Vyramun^® не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, parodyta, что вспомогательная терапия Вирамуном^® с добавлением дозы, komponentas 200 mg, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Вирамуна^®. Taip, pacientams, sergantiems daugiau CC 20 мл/мин изменений дозирования Вирамуна^® nebūtinas.

Moterys, принимающим Вирамун^®, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, т.к.невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме.

Be, в случае применения во время терапии Вирамуном^® пероральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль терапевтического эффекта гормонального лечения.

Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих терапию невирапином, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir valdymo mechanizmus

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводилось.

Perdozavimas

Simptomai: имеются сообщения о случаях передозировки при применении Вирамуна^® paros dozė 800-6000 мг с продолжительностью лечения до 15 dienos. У пациентов отмечались отеки, uzlovataya эritema, fatiguability, karščiavimas, galvos skausmas, nemiga, pykinimas, infiltratai plaučiuose, išbėrimas, svaigulys, vėmimas, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.

Gydymas: pašalinimas narkotiko. Priešnuodis yra nežinomas.

Sąveika su kitais vaistais

Parodyta, что Вирамун^® способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с Вирамуном^® preparatai, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, может потребоваться коррекция их дозы.

Аналоги нуклеозидов

Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном^® и аналогами нуклеозидов (zidovudinas, didanozino, zalьcitabin), поэтому не требуется изменения режима дозирования при одновременном назначении Вирамуна^® с этими препаратами. В ходе анализа данных о применении зидовудина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n = 11), получавших невирапин (400 mg / per dieną) в комбинации с зидовудином (100-200 mg 3 kartus / per dieną), rasti, что невирапин приводил к недостоверному снижению (apie 28%) AUC зидовудина и недостоверному снижению (apie 30%) IŠ_daugiausia zidovudinas, при этом отмечалась значительная вариабельность обоих параметров. Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании установлено, что невирапин не оказывал влияния на фармакокинетику (pusiausvyros) didanozino (n = 18) или зальцитабина (n = 6). Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 22), у которых применялся Вирамун^®, Nelfinaviro (750 mg 3 kartus / per dieną) и ставудин (30-40 mg 2 kartus / per dieną), показали отсутствие статистически значимых изменений AUC или С_daugiausia ставудина. Be, в популяционном фармакокинетическом исследовании 90 pacientai, которым ламивудин назначался совместно с Вирамуном^® или плацебо, было установлено отсутствие изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия Вирамуна^® на клиренс ламивудина.

Ненуклеозидные аналоги

Результаты клинического исследования (n = 23) parodyta, что показатели фармакокинетики (pusiausvyros) невирапина не изменялись при одновременном применении эфавиренза. Однако концентрация эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC эфавиренза уменьшилась на 28%, ir C_min – apie 32%. При одновременном применении невирапина и эфавиренза может потребоваться увеличение дозы последнего до 800 mg (1 laikas / dieną).

Proteazės inhibitoriai

В указанных ниже исследованиях Вирамун^® применялся в дозе 200 mg 1 раз/сут в течение двух недель, и в дозе 200 mg 2 kartus / per dieną – metu 14 или большего числа последующих дней.

Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 23), получавших невирапин и саквинавир (600 mg 3 kartus / per dieną), parodyta, что одновременное применение этих препаратов приводило к уменьшению средней величины AUC саквинавира на 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но не исключается, что может требоваться увеличение дозы саквинавира. Kito tyrimo metu (n=20) оценивалось применение саквинавира совместно с ритонавиром (100 mg). Все пациенты одновременно получали невирапин. Это исследование показало, что комбинация саквинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.

В случае совместного применения Вирамуна^® с ритонавиром коррекция режима дозирования не требуется. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=25), принимавших невирапин и ритонавир (600 mg 2 раза/сут с использованием режима постепенного наращивания дозы), показали отсутствие достоверных изменений концентраций ритонавира или невирапина в плазме.

При проведении клинических испытаний, во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали Вирамун^® и индинавир (800 mg kas 8 ne), показано уменьшение AUC индинавира в среднем на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. Каких-либо определенных клинических выводов в отношении потенциального взаимного влияния одновременно применяющихся невирапина и индинавира сделано не было. В случае применения индинавира совместно с невирапином в дозе 200 mg 2 раза/сут следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 mg (kiekvienas 8 ne). Однако в настоящее время нет сложившегося мнения о том, что кратковременное или долгосрочное противовирусное действие индинавира в дозе 1000 mg (kiekvienas 8 ne), применяющегося вместе с невирапином в дозе 200 mg 2 kartus / per dieną, будет отличаться от эффекта индинавира в дозе 800 mg (kiekvienas 8 ne) и невирапина в дозе 200 mg 2 kartus / per dieną.

Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 23), принимавших Вирамун^® и нелфинавир (750 mg 3 kartus / per dieną), показали отсутствие статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира после добавления Вирамуна^®. Концентрация Вирамуна^®, matyt, также не изменялась. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира (М8), который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC на 62%, IŠ_daugiausia apie 59% ir C_min apie 66%. Адекватная (в отношении безопасности и эффективности) доза нелфинавира для применения в комбинации с невирапином пока не установлена.

Nevirapino, использовавшийся в комбинации с лопинавиром/ритонавиром в дозах 400/100 mg 2 kartus / per dieną, приводил к уменьшению средних величин AUC лопинавира на 27% и уменьшению С_daugiausia ir C_min apie 22% ir 55%, atitinkamai. Для использования в комбинации с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 mg 2 kartus / per dieną (прием во время еды). Результаты фармакокинетического исследования у детей показали, что концентрации лопинавира при его совместном применении с невирапином снижаются. При использовании в комбинации с невирапином (kur, когда существует клиническое подозрение, основанное на результатах предшествующего лечения или лабораторных данных) следует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира (Vaikams tarp amžių 6 mėnesiams iki 12 metų) į 13/3.25 мг/кг у детей с массой тела от 7 į 15 kilogramas, į 11/2.75 мг/кг у детей с массой тела от 15 į 45 кг и до максимальной дозы, komponentas 533/133 mg, у детей с массой тела более 45 kilogramas; priėmimas 2 kartus / per dieną. При использовании невирапина с любыми ингибиторами протеазы особых опасений в отношении безопасности не возникало.

Priešgrybeliniai

Применение невирапина (200 mg 2 kartus / per dieną) совместно с кетоконазолом (400 mg 1 laikas / dieną) приводило к значимому уменьшению медианы AUC кетоконазола на 63% и снижению медианы С_daugiausia кетоконазола на 40%. В том же исследовании было установлено, что кетоконазол приводил к увеличению на 15-28% концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.

Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола неизвестно.

Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100% (по сравнению с ранее проводившимся исследованием, где невирапин использовался в качестве монотерапии). В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не отмечалось.

Antykoahulyantы

Наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия в случае совместного применения этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Индукторы изоферментов CYP

В открытом исследовании (n=14) при изучении влияния Вирамуна^® на фармакокинетику (pusiausvyros) рифампицина показано отсутствие значимых изменений С_daugiausia и AUC рифампицина. Priešais, рифампицин существенно уменьшал AUC (apie 58%), IŠ_daugiausia (apie 50%) ir C_min (apie 68%) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

При одновременном назначении Вирамуна^® dozė 200 mg 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 mg 4 kartus / per dieną (arba 150 mg 4 раза/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% и уменьшение медианы С_min rifabutinas ne 3%) и к значимому увеличению медианы С_daugiausia apie 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, neįdiegta. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов выявлено значительное повышение концентраций рифабутина, что может подвергать их более высокому риску токсичности. В том же исследовании показано, что применение рифабутина приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (apie 9% vs kontrolės). Tačiau, ни одно из этих изменений срединных величин не было признано клинически существенным.

При одновременном назначении Вирамуна^® ir preparatai,, kurių sudėtyje yra Jonažolės, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к Вирамуну^®. Поэтому не рекомендуется назначать одновременно данную комбинацию.

Ингибиторы изоферментов CYP

Результаты изучения взаимодействия невирапина и кларитромицина (n = 18) parodyta, что происходит существенное уменьшение AUC (apie 30%), C_daugiausia (apie 21%) ir C_min (apie 46%) klaritromicinas, но одновременно достоверное увеличение AUC (apie 58%) ir C_daugiausia (apie 62%) jo aktyvus metabolitas, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение C_min (apie 28%) невирапина и недостоверное увеличение его AUC (apie 26%) ir C_daugiausia (apie 24%). Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата, TK. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

В ходе субпопуляционного анализа, проведенного у пациентов, получавших Вирамун^® klinikiniuose tyrimuose, rodo, что базальные концентрации невирапина в плазме (pusiausvyros) были повышены у пациентов, принимавших циметидин.

Geriamieji kontraceptikai

Nevirapino (200 mg 2 kartus / per dieną) был применен одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол и норэтидрон. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17α-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (apie 29%). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и T_1/2 etinilestradiolio. Установлено значимое снижение (apie 18%) медианы AUC норэтидрона (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляции или T_1/2). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы перорального контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (pvz, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. Поэтому рекомендуется использование других методов контрацепции (pvz, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.

Kitokia sąveika

В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, rifabutino, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.

Reikia pažymėti,, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, при назначении их совместно с Вирамуном^®, Jis gali būti sumažintas.

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. Pacientai,, получавших одновременно метадон и Вирамун^®, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

Pasiūlos sąlygos, vaistinių

Vaistas yra išleistas pagal receptą.

Sąlygos ir nuostatos

Narkotikų, turėtų būti laikomi temperatūroje, yra ne didesnė nei 30 ° C. Tinkamumo laikas – 3 metai. Препарат должен быть использован в течение 2 мес с момента вскрытия флакона.