Sorafenibą

Kai ATH: L01XE05

Farmakologinis

Farmakodinamika
Sorafenibu yra multi-kinazės inhibitorius,. Sumažina ląstelių proliferaciją in vitro opuholvyh. Parodyta, Sorafenibo slopina daugialypius ląstelėje kinazėmis (c-s, Nice nice и мутантную) ir kinazės, esantis prie ląstelės paviršiaus (KIT, FLT- 3, RET, KEAFR-1, KEAFR- 2, KEAFR-3 ir PDGFR- β). Manoma,, , kad kai kurie iš šių kinazių, dalyvaujančių auglio ląstelių signalizacijos sistemos,, į angiogenezę ir apoptozės. Sorafenibą slopina naviko augimą kepenų ląstelių karcinoma ir inkstų ląstelių karcinoma žmonėms.

Farmakokinetika
Gavęs sorafenibą tablečių, vidutinis santykinis biologinis prieinamumas 38-49%. Pusinės eliminacijos periodas yra maždaug sorafenibo 25-48 valandos. Jis susilaukia Kartotinai vartojant sorafenibo už 7 dienos lėmė 2,5-7 kartus padidinti saugojimo, palyginti su vienos dozės.

Pusiausvyros koncentracijų sorafenibo plazmoje pasiekiama per 7 dienos, didžiausia arba mažiausia koncentracija santykis yra mažesnis nei 2.

Absorbcija ir pasiskirstymas

Didžiausia jo koncentracija (IŠ_daugiausia) sorafenibo koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama po maždaug 3 valandas po vaisto išgėrimo. Kai valgant riebalų, sergantiems vidutinio sunkumo biologinio sorafenibu artima nevalgius biologinis prieinamumas. Kai vartojama su maistu, kuriame gausu riebalų biologinis prieinamumas sumažėja maždaug 29 % prieš narkotikų badavimo. Skiriant dozes, kaip 400 mg 2 kartą per dieną, terpėje su_daugiausia ir ploto po kreive "koncentracija-laikas" (AUC) didinti proporcingai pagal.

Kontaktai baltymai – 99.5 %.

Metabolizmas ir išskyrimas

Metabolizmas sorafenibo atliekami, daugiausia, vykstant oksidacijai kepenų, CYP3A4 tarpininkaujant, ir glyukuronirovaniya, UGT1A9 tarpininkaujant. Jų sorafenibo junginius galima suskirstyti smulkiau virškinamojo trakto dėl bakterijų veiklą glucuronidase, reabsorbirovat'sja nekon'jugirovannomu medicinos priemonė, kuri leidžia. Vienu metu naudoti neomicinui pasireiškia šis procesas, sumažinti vidutinį biologinis sorafenibo į 54 %.

Patekęs pusiausvyrą sorafenibo sąskaitų už maždaug 70-85 %. Nustatyta 8 sorafenibo metabolitai, 5 Jie yra nustatyta plazmoje. Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas sorafenibo plazmoje – piridino N-oksidas, in vitro veikla, panašus į sorafenibu veiklos, ir maždaug 9-16%.

Kai viduje dozę 100 mg sorafenibo forma tirpale 14 dienų rodomas 96% suvartotos dozės, 77% išsiskiria su išmatomis, 19% – Skirtumas tarp gliukuronidų formos šlapimo. Nesikeičia Sorafenibu, kiekiu, 51% suvartotos dozės, nustatyta išmatose.

Specialių populiacijų farmakokinetika

Analizė demografinių duomenų rodo, kad dozės korekcija, priklauso nuo amžiaus ar lyties nereikalaujama.

Vaikai
Duomenys apie vaisto farmakokinetika vaikų trūksta.

Inkstų nepakankamumas
Mokėsi Farmakokinetiku sorafenibo išgėrus vienkartinę dozę 400 mg pacientams, kurių inkstų funkcija normali ir pacientams su šviesa (kreatinino klirensas (CK) 50-80 ml / min.), srednetjazhelym (KK nuo 30 į < 50 ml / min.) ir sunkūs (CK < 30 ml / min.) inkstų funkcijos sumažėjimas, nėra būtina dializė. Sumažinti inkstų funkcijos įtaką farmakokinetiku sorafenibo neaptinkamas. Pacientams, kurių šviesos, srednetjazhelym arba sunkiųjų inkstų funkcijos sumažėjimas, nėra būtina hemodializė, reikia sumažinti dozę, nėra.

Kepenų nepakankamumas
Pasirodo sorafenibą, daugiausia, kepenys. Pacientams, sergantiems lengvu (A klasė pagal Child-Pugh klasifikaciją) arba vidutiniškai (B klasės pagal Child-Pugh klasifikaciją) sutrikusi kepenų funkcija, Farmakokinetiniai parametrai yra tokie patys Sorafenibu, kaip pacientams, kurių kepenų funkcija buvo normali. Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh klasifikaciją) Į sorafenibo farmakokinetika netirta.

Liudijimas

• Metastazavusiu inkstų ląstelių karcinoma.
• Kepenų ląstelių karcinoma.

Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas sorafenibu arba bet kokia kita sudedamoji vaisto.
• Nėštumas ir žindymo laikotarpis.
• Vaikystė (veiksmingumas ir saugumas nebuvo nustatytas).

Atsargiai:

• Kai odos ligos,
• su hipertenzija,
• kai padidėjęs kraujavimo ar kraujavimo istorija,
• nestabili krūtinės angina,
• miokardo infarktas,
• Kai terapija su irinotekanu ir kartu docetakseliu.

Dozavimo ir administravimas

Rekomenduojama paros dozė sorafenibo 800 mg (4 tablečių 200 mg). Paros dozė skiriama per du kartus (2 tabletės 2 kartą per dieną), arba tarp valgymų, arba kartu su maistu, kurių sudėtyje yra mažas arba vidutinis riebalų kiekis. Tabletės proglatыvaюt, su stikline vandens. Gydymas tęsiamas, kol, Tol, kol klinikinį vaisto, arba tol, kol jos nepriimtiną toksinio poveikio. Plėtros galimų nepageidaujamų reakcijų gali reikėti laikinai nutraukti ir / arba sumažinti sorafenibo dozės. Jei reikia, Sorafenibu dozė gali būti sumažinta iki 400 mg 1 kartą per dieną.

Rekomendacijos, siekiant sumažinti sorafenibo dozę į odos toksiškumo vystymuisi:

Atskirų pacientų grupėms

Vaikai

Saugumas ir veiksmingumas sorafenibo paskirties vaikams nebuvo nustatytas.
Dozės koregavimas, Priklausomai nuo pacientų amžiaus (vyresnysis 65 metų), ė arba etninė grupė, nebūtinas.

Susilpnėjusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems sumažėjęs kepenų funkcijos ir klases ir pagal Child-Pugh klasifikacijos dozės koreguoti nereikia.. Sorafenibom pacientams, kuriems sumažėjęs kepenų funkcijos klasė pagal Child-Pugh klasifikaciją yra nežinomas.

Inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams su šviesa, vidutiniam ir sunkiam žmogaus inkstų (be hemodializės) nereikalauja mažesnę dozę, Nexavar. Apie sorafenibo gydant pacientus, hemodializė, nežinomas. Pacientams, kuriems kyla pavojus dėl kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia stebėti skysčių ir elektrolitų pusiausvyrą.

Šalutinis poveikis

Šie nepageidaujami reiškiniai, pažymėti paraiškoje Neksavara, platinamas dažnis pagal šią gradacija: Dažnai (?1/10), dažnai (nuo >= 1/100 iki <1/10) retai (nuo >= 1/1000 į <1/100).

Nuo kraujodaros sistemos: labai dažnai-limfopenija; dažnai leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija.

Širdies ir kraujagyslių sistema: labai dažnai kraujavimas (įskaitant kraujavimą iš skrandžio-kishechnogotrakta, Kvėpavimo ir smegenų hemoragija), padidėjęs kraujo spaudimas; dažnai stazinio širdies nepakankamumo, "bangos" kraujo asmeniui, retai hipertoninis Kriz, miokardo išemija ir / arba miokardo infarktas.

Kvėpavimo sistema: dažnai užkimimas; retai-KSF, reiškinys, panašus į intersticial'nymi plaučių liga (pneumonitas, spinduliuotės pneumonitas, ūmus respiracinis distreso sindromas, intersticinės pneumonijos, apibrėžta pneumonit signes, plaučių uždegimas).

Odos ir odos papildymais: labai dažnai odos bėrimas, alopecija, delnų ir padų eritrodizesteziya, эritema, niežulys; dažnai, exfoliativei dermatitas, spuogas, kserozės, lupimasis odos; Folikulitas retai, egzema, daugiaformė eritema, keratokantomos / ploskokletočnaâ odos vėžys, Stevens-Johnson sindromas.

Dėl virškinimo sistemos dalis,: labai dažnai – viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas; dažnai stomatitas, sausumas burnos gleivinę, glossodiniya, dispepsija, disfagija, anoreksija, vidurių užkietėjimas; retai-gastroezofaginis refliuksas, gastritas, pankreatitas, CPMSR virškinimo trakto, padidėjęs bilirubino (įskaitant geltą), cholecistitas, kholangit.

Nuo nervų sistemos: dažnai periferinė sensorinė neuropatija; grįžtamas encefalopatija sindromas.

Psichikos sutrikimai: dažnai, depresija.

Klausos sistemos: dažnai, spengimas ausyse

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: dažnai sąnarių skausmas, mialgija.

Dėl urogenitalinės sistemos: dažnai ir inkstų nepakankamumas.

Lytinės funkcijos: dažnai erekcijos disfunkcija; retai ginekomastija.

Dėl endokrininės sistemos dalis,: retai hipotirozė, hipertireozė.

Dėl imuninės sistemos dalis,: retai-reakcijos, padidėjusio jautrumo (įskaitant odos reakcijas ir dilgėlinę).

Sutrikimai laboratorinių parametrų: labai dažnai-hipofosfatemijos, padidinti lipazės ir amilazės lygio;
dažnai, tranzithornoe vis daugiau transaminaz (IS, AUKSAS);
retai dehidratacija, giponatriemiya, tranzithornoe šarminės fosfatazės lygis, nukrypimas nuo normalaus vertina tarptautinė normalizuoti santykius (TNS) ir protrombino.

Kitas: labai dažnai nuovargis, skausmas įvairios lokalizacijos (pvz., skausmas, burnos ertmės, pilvo skausmas, skausmas patinimas, galvos skausmas, galūnių skausmas); dažnai nuovargis, į gripą panašūs simptomai, karščiavimas, svorio metimas; retai – antrinių infekcijų prisijungimas.

be to, klinikinių tyrimų metu Neksavara apie jį retai pranešama dėl kliniškai reikšmingos nepageidaujamos įvykių: tranzitornaya ishemicheskaya ataka, aritmija, tromboembolija. Dėl šių nepageidaujamų reiškinių nebuvo patvirtintas priežastinis ryšys su Neksavara.

Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, sukurta palyginti saugumas ir veiksmingumas carboplatina ir paklitakseliu kartu su arba be sorafenibom plaučių vėžiu ne (NSLPV) IIIB-IV etapas, anksčiau nebuvo taikyta chemoterapija,, Jis buvo sustabdytas nepriklausomų duomenų stebėsenos komiteto teikimu, kad tyrimo metu neatitiko jos pagrindinis galutinis tikslas – padidinti bendrą išgyvenamumą. Nepageidaujami reiškiniai, pažymėta tyrimo, esmės atitinka žinomos omeprazolo saugumo sorafenibo, carboplatina ir paklitakselio. Bet, grupėje plokščialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams, su karboplatina ir paklitakseliu kartu su sorafenibom, buvo būdingas didesnis mirtingumas, palyginti su pacientų, gauna tik karboplatinos ir paklitakselio (rizikos santykis 1.81, 95 %; pasikliautinasis intervalas 1.19-2.74). Nustatyti šio reiškinio priežastis įvardijo.

Perdozavimas

Perdozavimo atveju gali padidėti srašai pirmiau išvardytiems, ypač viduriavimas ir odos reakcijos. Gydymas simptominis. Priešnuodis k sorafenibu nėra žinoma.

Sąveika su kitais vaistais

CYP3A4 induktoriai: Preparatai, indukuoja CYP3A4 aktyvumą (pvz, rifampicinu, fenitoinu, Karbamazepinas, fenobarbitalis, deksametazonas ir narkotikai, kurių sudėtyje yra ekstraktas iš žolelių jonažolės) gali padidinti metabolizmą sorafenibo ir, taip, sumažinti jo koncentraciją organizme.

CYP3A4 inhibitoriai: Farmakokinetinės sąveikos sorafenibo su zitohroma inhibitoriai CYP3A4 yra mažai tikėtina.

CYP2C9 substratai: Vienu metu gydymas sorafenibu ir varfarino nelėmė pokyčių vidutinėmis vertėmis, protrombino laiką ir tarptautinį normalizuotą santykį (TNS) lyginant su placebo. Tačiau mes rekomenduojame reguliariai nustatymo INR visiems pacientams, kartu buvo vartojamas gydyti sorafenibu ir varfarino.

Padėklus, konkrečių izofermentų citochromo P450 grupės: Sorafenibą slopina bet, arba sukelti izofermentai citochromo P450 grupės.

Vartojimas kartu su kitais vaistais nuo vėžio narkotikų: sorafenibo neturi įtakos oksaliplatina ir farmakokinetiku gevetabina. Tuo pačiu metu sorafenibo ir doksorubicino atidėjimui, didžiausia koncentracija plazmoje padidėjo skyrimas (TVK) doksorubicinu 21%. Kartu vartojant preparatus, sorafenibo ir irinotekano, aktyvaus metabolito SN-38 metabolizuoja įtraukiant UGT1A1, Task SN-38 dėl 67-120% ir IPC ne irinotekana padidėjimą 26-42 %. Klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma. Tuo pačiu metu taikyti docetaksela (iki 75 arba 100 mg / m² Vieną kartą per kiekvieną 21 diena) ir Nexavar (200 arba 400 mg 2 kartus per dieną su 2 iki 19 21 dienos ciklo dieną) su 3 dienų intervalais prieš ir po paskyrimo docetaksela padidėjo AUC ir C_Max docetaksela, atitinkamai, ne 36-80 % ir 16-32 %. Kartu su paskyrimu sorafenib ir docetaksela Būkite atsargūs.

Neomicino

Vienu metu naudoti neomicinui, -nesisteminių antibakterinis vaistas, naudojami virškinimo trakto floros, enterogepaticescuu Apyvartinės sorafenibo poveikį, gautas sumažėja sorafenibo ekspozicija. Sveikiems savanoriams, per į 5 dienų nuo neomicinui, Vidutinis sorafenibo biologinį prieinamumą buvo sumažintas iki 54%. Šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma.. Įtaka kitiems antibiotikams tirti, bet taip, visose tikimybę, galimybę sumažinti glucuronidase veikla priklauso.

Įspėjimai

Sorafenibom gydymas turi būti prižiūrint specialistas su patirties vartojant priešvėžinius vaistus.

Gydymo sorafenibu metu turėtų periodiškai stebėti periferinio kraujo rezultatus (įskaitant diferencinį kraujo kūnelių ir trombocitų).

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kartu atsižvelgiant sorafenibą buvo odos reakcijos galūnių (Delnų-padų jeritrodizjestezija) ir bėrimas. Daugeliu atvejų jie buvo 1 ir 2 sunkumas ir reiškiasi, daugiausia, per pirmąsias šešias savaites nuo gydymo sorafenibom. Gydymui toksiškumą per odą, vietiniai agentai gali būti naudojamas su simptominiu. Jei norite laikinai nutraukti gydymą ir / arba pakeisti sorafenibo dozę arba, sunkių ar pasikartojančiais atvejais odos reakcijas, terapija Sorafenibu atšaukti.

Pacientai,, gydomi sorafenibu, Tai buvo įregistruota padidėjimą hipertenzijos dažnis. Hipertenzija paprastai dėvėjo šviesiai ar vidutinio, Aš pastebėjo gydymo pradžioje ir pagydomos su standartiniais antihipertenzinių vaistų. Gydymo metu sorafenibom turėtų reguliariai stebėti kraujo spaudimą ir koreguoti jo padidėjęs diastolinis. Tais atvejais sunki ar išsilaikanti hipertenzija, arba hipertenzinės krizės atsiradimo, nepaisant kad turi tinkamą antihipertenziniais vaistais, gali būti tikslinga nutraukti gydymą sorafenibu.

Sorafenibą gali padidinti kraujavimo pavojų. Stiprus kraujavimas yra reti. Jei Jums pasireiškia bet koks kraujavimas, reikalaujantis medicininės intervencijos, skatinama apsvarstyti gydymo nutraukimo su sorafenibu.

Bendras skiriant varfariną ir sorafenibo, kai kuriems pacientams buvo retas epizodų kraujavimas ar padidėjęs tarptautinis normalizuotas santykių (TNS). Bendras paskyrimas sorafenibu ir varfarino reikia reguliariai nustatyti protrombino laiką, TNS, Klinikiniai požymiai kraujavimo.

Be chirurginių intervencijų atveju rekomenduojama gydymo suspensiją sorafenibo pozicijos atsargumo. Klinikiniai stebėjimai, dėl sorafenibo sugrąžinimą po operacijos, labai mažai. Todėl sprendimas pratęsti sorafenibą terapija po operacijos turėtų būti grindžiamas klinikinio įvertinimo į žaizdų gijimą pakankamumo.

Be išemijos ir / arba miokardo infarkto atveju turėtų būti laikinai arba visam laikui nutraukti gydymą sorafenibu. CPMSR virškinimo trakto įvyksta retai ir aprašyta mažiau nei 1% pacientai, Sorafenibu. Kai kuriais atvejais, minėti sutrikimai, susijusius su augliais pilvaplėvės ertmę. Tuo atveju, kai virškinimo trakto perforacija
takų gydymo sorafenibom turėtų būti panaikinta.

Nėra duomenų apie sorafenibu pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh klasifikaciją). Kadangi sorafenibas, daugiausia, kepenys, pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gali padidinti narkotikų.

Būkite atsargūs paskirti sorafenibą su narkotikais, kuris metabolizuojamas/išsiskiria daugiausia dalyvauja UGT1A1 (pvz, Irinotekanas).

Tuo pačiu metu taikyti docetaksela (75 arba 100 mg/m2) ir Nexavar (200 arba 400 mg 2 kartą per dieną) su 3 dienų intervalais prieš ir po docetaksela kartu padidėja AUC docetaksela, paskyrimo 36-80%. Kartu su paskyrimu sorafenib ir docetaksela Būkite atsargūs.

Vienu metu naudoti neomicinas gali sukelti biologinis prieinamumas sumažėjo sorafenibo.

Nėštumas, žindymo laikotarpis, įtaka vaisingumui.

Moterys turėtų vengti nėštumo metu gydymo sorafenibom. Moterys su konservuotų reprodukcinis pajėgumas, informuoti apie galimus pavojus vaisiui sorafenibo, kuri apima teratogeninį poveikį, iššūkiai vaisiaus ir embriotoksinio išlikimo. Metu ir ne mažiau kaip 2 savaičių po gydymo sorafenibu turi naudoti patikimą kontracepcijos metodus.

Nežinomas, ar jis priskiriamas moters pieno sorafenibo. Kadangi daugelis vaistų išsiskiria į motinos pieną ir sorafenibo poveikis kūdikiams netirtas, moterys turėtų atsisakyti maitinti krūtimi gydymo sorafenibu metu.

Tyrimo metu sorafenibo vartojimą nėštumo metu nėra buvo atlikti. Tyrimai su gyvūnais rodo toksinį poveikį reprodukcijai sorafenibo, įskaitant cheminės medžiagos gebėjimą sukelti apsigimimus. Eksperimentų su žiurkėmis parodė,, Sorafenibo ir jo metabolitai prasiskverbia per placentą. Laukiamas, Sorafenibo slopina angiogenezę vaisiui. Ar gyvūnai pieno sorafenibu ir / arba jos metabolitų pasirinkimas.