Rituksimabo

Kai ATH:
L01XC02

Rituksimabo – Charakteristika

Tai sintetinis (genetinė inžinerija) chimerinės monokloniniai antikūnai yra pelės / žmogaus, , turinti specifiškumą CD20 antigeno, aptinkamas nuo normalių ir piktybinių B limfocitų paviršiaus. Struktūra rituksimabo susijęs su imunoglobulinų klasės G₁ (IgG₁ kapa), jos molekulių fragmentai yra pelės kintamą šviesos ir sunkiąsias grandines, ir žmonių nuolat segmentą. Rituksimabas yra sudarytas iš 2 sunkiųjų grandinės 451 amino, ir 2 šviesos grandinės iš 213 amino rūgščių ir turi molekulinę masę maždaug 145 KD. Rituksimabo afinitetas CD20 antigeno prymerno 8 nM. Anti-CD20, chimeriniai antikūnai yra gaminamas yra maistinių medžiagų terpėje žinduolių ląstelių, (Kinijos žiurkėno ląstelių kultūra), , į kurį jis buvo įvestas genų inžinerijos, Gaunamas chimerinis genų.

Rituksimabo – Farmakologinis

Priešvėžiniai.

Rituksimabo – Taikymas

B-ląstelių ne Hodžkino limfoma (Atsinaujinusi ar himioustoychivye, mažo laipsnio arba folikulinė) suaugęs.

Rituksimabo – Kontraindikacijos

Rituksimabo – Apribojimai taikomi

Aukštos naviko (dydis kišenės nei 10 cm), opwxolevaya infiltracija legkïx, plaučių funkcijos nepakankamumas istorijoje, širdies ir kraujagyslių ligos (angina, aritmija), neutropenija (mažiau 1500 ląstelių /), trombocitopenija (mažiau 75000 ląstelių /), vaikystė (saugumas ir veiksmingumas vaikams nebuvo nustatytas).

Rituksimabo – Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Gali būti skiriamas nėščioms moterims tik jei, jei gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką vaisiui. Nebuvo jokių ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, siekiant nustatyti kancerogeninį potencialą, mutageniškumas, vaisingumui poveikis, ne izuchalosy toksicheskoe veiksmų rituksimabo reproduktivnuyu SISTEMŲ Gyvūnai. Nesvarbu, ar rituksimabu turėti žalojantį poveikį vaisiui į nėščių moterų skyrimo ir ar turi įtakos vaisingumui, nežinomas. Žinomas, imunoglobulinai IgG klasės, kad pro placentos barjerą, Todėl rituksimabo gali sukelti baseino B-ląstelių išeikvojimas vaisiaus. Metu ir 12 mėnesiams po gydymo rituksimabu į vaisingo amžiaus moterims reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - C. (Reprodukcijos gyvūnams tyrimas parodė neigiamą poveikį vaisiui, ir adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis nebuvo laikomi, Tačiau potenciali nauda, susijęs su narkotikų nėščia, gali pateisinti jo naudojimą, nepaisant galimos rizikos.)

Nežinomas, Nesvarbu, ar rituksimabo skiriama su motinos pienu moterims. Tačiau, kadangi, kad imunoglobulinai IgG klasės, cirkuliuoja motinos kraujyje, patekti į motinos pieną, Rituksimabo neturėtų būti skiriamas žindančioms motinoms.

Rituksimabo – Šalutiniai poveikiai

Mirtinos su infuzija susijusios reakcijos. Yra buvę pranešimų apie mirties metu 24 valandas po infuzijos rituksimabo. Šie mirtinų atvejų buvo sudėtingos reakcijos į infuziją rezultatas, įskaitant hipoksija, infiltracija į plaučius, ūmus respiracinis distreso sindromas, miokardo infarktas, skilvelių virpėjimas ar kardiogeninis šokas. Apie 80% mirtinų su infuzija susijusios reakcijos pastebėtos pirmosios infuzijos metu (cm. "Su infuzija susijusios reakcijos"ir" Atsargumo priemonės ").

Naviko lizės sindromas. Pranešė ūminis inkstų nepakankamumas, kuris sukūrė gydymo rituksimabu ir reikalauja dializė, yra mirties atvejai (cm. "Komplikacijų inkstuose"ir" Atsargumo priemonės ").

Rituksimabo sukelia greitą lizę gerybinių ir piktybinių CD20 teigiamų ląstelių. Apibūdintos simptomai, būdinga naviko lizės sindromas (ūminis inkstų nepakankamumas, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperurikemija, giperfosfatazemiя), už 12-24 valandas po pirmosios infuzijos rituksimabo.

Komplikacijų inkstuose. Kartais lydi įvedimo rituksimabu sunkus toksinis poveikis inkstams, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą su poreikiu dializės, o kai kuriais atvejais reiškė mirtį. Toksinio poveikio inkstams pasireiškimo dažnis buvo didesnis pacientams, kuriems yra didelio skaičiaus cirkuliuojančių vėžinių limfocitų ir aukštą naviko pakrovimo (cm. Naviko lizės sindromas), ir pacientams,, kurios klinikinių tyrimų metu kartu su cisplatina vartojamo. Cisplatinos su rituksimabo derinys nerekomenduojamas. Tokio derinio atveju reikia ypač atsargiai ir atidžiai stebėti pacientų ankstyvam kreatinino kiekio padidėjimas arba oligurija serumo.

Sunkusis reakcija į odą ir gleivines . Aprašyta išreiškė reakcija, kartais lydi mirties, ryšium su rituksimabu (cm. Atsargumo priemonės). Šios reakcijos yra paraneoplastinio pūslinė (reta liga, kuris pasireiškia pacientams, sergantiems piktybiniais navikais), Stevens-Johnson sindromas, lichenoidinė dermatitas, pūslinis dermatitas, toksinė epidermio nekrolizė. Pradžia apraiškas šių reakcijų į pasirinktų atvejais svyravo nuo 1 į 13 savaites po gydymo rituksimabo. Pacientams, sergantiems sunkiu odos reakcijos neturėtų gauti nors toliau infuzijos rituksimabo (Saugos naujo pateikimo rituksimabo šios grupės pacientams įvertintas).

Dauguma sunkių nepageidaujamų reakcijų, sukelia rituksimabo, Ji apima: su infuzija susijusios reakcijos, naviko lizės sindromas, reakcija nuo odos ir gleivinių, padidėjusio jautrumo reakcijos, širdies aritmijos, stenokardiю, inkstų nepakankamumas. Dažniausiai reakcijos į infuziją ir limfopenija.

Monoterapija rituksimabom

Lentelėje 1 Pateikti duomenys apie nepageidaujamą poveikį, buvo stebėta pacientams,, rituksimabo monoterapijai (N = 356), per ne atsitiktinių imčių lyginamojo tyrimo. Dauguma pacientų, gaunančių rituksimabo dozėmis, 375 mg / m² 1 vieną kartą per savaitę 4 savaites. Tarp šių pacientų 39 buvo dideli navikai (nuo ≥10 cm vertė) ir 60 pacientai, kuris gavo daugiau nei 1 Gydymo rituksimabu Žinoma. Šalutinis poveikis labiausiai ryškus skiltyje yra sujungti, kaip "3 ir 4 sunkumas ", pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus.

Duomenys apie šalutinį poveikį, gauti klinikinių tyrimų metu, Jie negali būti naudojami tiesiogiai palyginimui su kitų klinikinių bandymų rezultatai (TK. Įvairūs tyrimai atliekami su kitu sąlygų rinkiniui), taip pat prognozuoja, šalutinių poveikių, pasireiškimas normalios medicinos praktikoje, nes iš paciento ir kitų veiksnių būklė gali skirtis nuo tų,, kad vyravo klinikiniuose tyrimuose. Tačiau informacija apie šalutinių poveikių,, Klinikinių tyrimų metu, gali suteikti santykinio įnašo medžiagos ir kitų veiksnių neigiamo poveikio vystymosi idėją su narkotikais gyventojų.

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos poveikis, pažymėti, klinikinių tyrimų metu ne mažiau kaip 5% pacientai laikotarpiu 12 mėnesiams po gydymo rituksimabu.

Šalutiniai poveikiai, Klinikinių tyrimų metu rituksimabu

Rizikos veiksniai, pažinus dažnumo padidėjimą nepageidaujamų reiškinių. Įvedimas 8 dozė rituksimabu 1 kartą per savaitę lėmė į nepageidaujamų reakcijų dažnio padidėjimas 3 ir 4 sunkumas 70% (palyginus su 57% kai jis vartojamas 4 dozės). Nepageidaujamų reakcijų dažnis 3 ir 4 sunkumas buvo panašūs pacientams, pakartotinai gydomi rituksimabo, palyginti su pradinio gydymo (58 ir 57% atitinkamai).

Pacientai, sergantys didelio naviko C (dydžių vieno centrų ≥10 cm skersmens) (N = 39) palyginti su pacientais, kurių patologiniai anatominiai pokyčiai dydis <10 cm (N = 195) išaugo šių nepageidaujamų reakcijų kliniškai reikšmingas dažnio - pilvo skausmas, anemija, dusulys, gipotenziya, neutropenija.

Su infuzija susijusios reakcijos (cm. taip pat Mirtinos su infuzija susijusios reakcijos ir "Atsargumo priemonės"). Pacientų pirmosios infuzijos metu dauguma, infuzijos sindromas yra pažymėta lengvos ar vidutinio sunkumo, kuri susideda iš karščiavimas ir šaltkrėtis / drebėti išvaizda. Kiti dažnai pastebėti požymiai yra pykinimas infuzijos, niežulys, angioneurozinė edema, astenija, gipotenziya, galvos skausmas, bronchospazmas, gerklės dirginimas, rinitas, dilgėlinė, išbėrimas, vėmimas, mialgija, svaigulys, hipertenzija. Paprastai, Šios reakcijos pasireiškia per 30-120 minučių po pirmosios infuzijos pradžios ir išnyksta po lėto arba nutraukiamas administracijos narkotikų ir paramos veikla (įsk. / Į druskos tirpalą,, difengidramina ir paracetamolis). Analizuojant duomenis rituksimabą 356 pacientai, Gauk savaitę 1 infuzijos per 4 (N = 319) arba 8 (N = 37) savaites, Šių reiškinių dažnis buvo didžiausias pirmosios infuzijos metu ir buvo 77%, ir kiekvieno vėlesnio infuzijos sumažėjo ją: į 30% (4-Sausis infuzijos) ir 14% (8-Sausis infuzijos).

Infekcinės komplikacijos . Rituksimabo eikvoja B ląstelių sankaupa 70-80% pacientų ir į imunoglobulinų koncentracijos serume sumažėjimą nedaugeliui pacientų; limfopenija, su kurio trukmės mediana 14 dienos (svyruoja nuo 1 į 588 dienos). Infekcijos dažnis buvo 31%: 19% - Bakterinės infekcijos, 10% - Virusinė, 1% - Grybelinės, 6% - Nežinoma etiologija (Šie procentiniai dydžiai negali pridėti iki, TK. vienam pacientui gali būti įrašytas daugiau nei vieno tipo infekcijos). Sunkiais atvejais (3-Rd ir 4-ojo sunkumo laipsnių), įskaitant sepsį, įvyko 2% pacientai.

Kraujo nepageidaujami reiškiniai. Klinikinių tyrimų metu pacientams,, rituksimabo, į 48% Besivystančioms citopenija, įsk. limfopenija (40%), neutropenija (6%), leukopenija (4%), anemija (3%), trombocitopenija (2%). Trukmės mediana buvo limfopenija 14 dienos (svyruoja nuo 1 į 588 dienos), neutropenija - 13 dienos (svyruoja nuo 2 į 116 dienos). Rituksimabas yra aprašyta 1 atveju trumpalaikis aplastinė anemija (aplazija tolyko эritrotsitarnogo rostka) ir 2 atvejai hemolizinė anemija.

Be, ribotas skaičius po rinkodaros pranešimus apie ilgo pancitopenija, hipoplazija kaulų čiulpuose ir pabaigoje neutropenija (apibrėžiamas kaip vyksta vėliau 40 dienų po paskutinės injekcijos, rituksimabu) Pacientams, kurių piktybinių kraujo ligų.

Širdies ir kraujagyslių nepageidaujami reiškiniai. Širdies ir kraujagyslių reakcijos 3. ir 4. laipsnių stiprumo yra hipotenzija. Aprašyta retų, mirtinų atvejų širdies nepakankamumo simptomų savaites plėtros pradėjus gydymą rituksimabu.

Infuziją reikia nutraukti atsiradus rimtas įvykis, gyvybei pavojingų aritmijų. Pacientai,, kurie kuria simptominį aritmija, stebėti širdies turi būti atliekamas per ir po kitos infuzijos rituksimabo. Pacientai, kuriems anksčiau buvo širdies sutrikimų, įskaitant aritmijos ir krūtinės angina, Tai gali būti simptomų pasireiškimas gydymo rituksimabo metu, Todėl, jie turi būti stebimi visą infuzijos laiką ir iš karto po to.

Plaučių ligos simptomai. Klinikinių tyrimų metu, plaučių nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti 135 pacientai (38%). Dažniausias šalutinis poveikis įtraukti kvėpavimo sistemą: padidėjo kosulys, rinitas, bronchospazmas, dusulys, sinusitas. Kaip klinikinių tyrimų metu, ir poprekybinėje pastabas buvo ribotas pranešimų skaičių apie bronchiolitu obliteracijų, Ar yra būdas 6 mėnesiams po infuzijos rituksimabo, ir nedaug pranešimų apie pneumoniją (įskaitant intersticinis pneumonitas), buvimas iki 3 mėnesiams po infuzijos rituksimabo (kai kurie iš šių plaučių komplikacijų buvo mirtini). Saugumo atnaujinimas arba tąsa rituksimabo pacientams, sergantiems plaučių uždegimas ar bronchiolitu obliteracijų nežinoma.

Atnaujinimo hepatito B. Jis pranešė reaktyvavimo hepatito B viruso prie žaibiškos hepatito plėtros, kepenų nepakankamumas ir mirtis per kelias pacientams, sergantiems hematologinių piktybinių navikų, gydomi rituksimabu. Dauguma pacientų rituksimabu kartu su chemoterapija. Vidutinis laikas iki diagnostsirovaniya hepatito buvo maždaug 4 Mėnesius po injekcijos ir maždaug rituksimabu pradžios 1 mėnesį po paskutinės dozės.

Pacientai, kuriems yra didelė rizika hepatito B infekcijos, turėtų būti įvertintas prieš pradedant gydymą rituksimabu už viruso aptikimo. Vežėjai hepatito B turėtų būti atidžiai išnagrinėtos požymių aktyvios infekcijos ir simptomų hepatito gydymo rituksimabu metu ir praėjus keliems mėnesiams po jos. Tuo atveju, kai hepatito rituksimabu pacientui ir bet chemoterapija atveju turėtų būti panaikintas ir tinkamas gydymas, įskaitant pradinį antivirusinis gydymas. Nepakanka duomenų, parodant atnaujinti rituksimabu pacientų saugumą, kas sukurta hepatito dėl reaktyvacijai hepatito B viruso.

Imuninės / autoimuninės nepageidaujamas reakcijas. Tokios reakcijos buvo, kaip uveitas, optinis neuritas pacientams, sergantiems sistemine vaskulitu, pleuros efuzija pacientams, sergantiems raudonąja sindromo, seruminė liga su poliartritu artrito ir vaskulito su bėrimu.

Retesni šalutiniai poveikiai pastebėti. Klinikinių tyrimų metu mažiau 5% ir dar 1% pastebėtų pacientai turėjo šiuos šalutinį poveikį (Priežastinis ryšys su rituksimabu neįdiegta) - Ažitaciâ, anoreksija, artritas, konjuktyvitas, depresija, dispepsija, Rojus, giperkineziya, hipertenzija, gipesteziya, gipoglikemiâ, skausmas injekcijos vietoje, nemiga, pažeidimas ašarojimas, bendras negalavimas, irzlumas, neuritas, neuropatija, parestezija, mieguistumas, svaigulys, nusilpęs.

Rituksimabo – Bendradarbiavimas

Kai vartojama kartu su kitais monokloninių antikūnų pacientams diagnostikos tikslais, su antikūnų prieš pelės baltymams ar antikūnų antihimernye, jie gali atsirasti alerginės ar padidėjusio jautrumo reakcija.

Atsižvelgiant į ciklofosfamido paskyrimo, doksorubicino, vynkrystynom, prednizolono - didinti tirti toksinių poveikių dažnis buvo pažymėti. PM, slopinti kaulų čiulpų kraujodaros, padidinti mielosupresijos riziką.

Rituksimabo – Perdozavimas

Nebuvo pastebėta jokių perdozavimo klinikinių tyrimų su žmonėmis atvejai. Tačiau vienkartinės dozės per 500 mg / m² Mes netirta.

Dozavimo ir administravimas

B /. Koncentratas anksčiau buvo praskiestas su infuzijos butelį (paketas) sterilus, nepirogeninį 0,9% vandeninis tirpalas natrio chlorido arba 5% Vandeninis gliukozės tirpalas, kad koncentracija yra 1-4 mg / ml; vartojamas dozės infuzija 375 mg / m² kūno paviršiaus 1 vieną kartą per savaitę 4 Saulė; pradinis infuzijos greitis per pirmąjį administravimo 50 mg / val palaipsniui didinti 50 mg / h kiekvienas 30 m, (Maksimalus greitis 400 mg / h); vėlesniais proceso gali pradėti greičiu 100 mg / h, ir padidinti jį 100 mg / h kiekvienas 30 min iki max (400 mg / h).

Rituksimabo – Atsargumo priemonės

Infuzijos yra įmanomas tik atidžiai prižiūrint AN onkologui ar Hematologas ligoninėje, turi patirties tokio gydymo, tuo pačiu metu pasirengęs būti viskas, ko reikia reanimacijos visiškai. Dėl hipotenzijos riziką rekomendavo antihipertenzinių vaistų panaikinimą 12 valandas prieš ir per infuzijos metu. Reikia griežtai laikytis infuzijos, nepriimtina / arba administravimo boliuso insulino boliuso.

Norėdami užkirsti kelią "citokinų išsiskyrimo sindromas" už 30-60 minučių prieš kiekvieną plėtrą procedūra reikalauja sedacija: analgetikas / karščiavimą (pvz paracetamolis) ir antihistamininis vaistas (difenhidramino ir kt.) priemonė, ir padidėjusi rizika alerginėms reakcijoms - kortikosteroidais. Lengvas ar vidutinio sunkumo reakcijos gali būti pašalinti mažinant greitį, kurios gali būti vėl padidėjo po simptomų išnykimo. Daugeliu atvejų pacientams, sergantiems nepageidaujamų reakcijų, nėra pavojinga gyvybei, gydymas rituksimabo galėjo užbaigti.

Naviko lizės sindromas. Pastebėta pavienių mirtina susijusią su šio sindromo atsiradimo galimybės pacientams, poluchavshih rituksimabo. Besivystančių sindromo rizika buvo didesnė pacientams su dideliu skaičiumi cirkuliuojančių vėžinių limfocitus (≥25000 ląstelių / mm²) ar didelis auglys apkrova. Pacientai, kuriems gresia naviko lizės sindromas yra būtina atlikti prevencines priemones (atidžiai stebėti, atlikti tinkamą laboratorinį monitoringą, įsk. Stebėti inkstų funkciją ir elektrolitų balanso, Simptomų plėtra sparčiai naviko lizės - atlikti tinkamą narkotikų terapija, korekcija elektrolitų pusiausvyros sutrikimų,, dializė). Tam tikrais atvejais po visiško simptomams toliau rituksimabu kartu su naviko lizės sindromo Fast prevencijos.

Reikėtų būti atsargiems (pirmoji pažintis - mažesnė norma infuzijos, atidžiai stebėti) pacientams, sergantiems piktybiniais kišenės vieno dydžio daugiau 10 cm skersmens, arba cirkuliuojančių vėžinių ląstelių ≥25000 ląstelių / mm skaičių³ dėl padidėjusio norma sunkių nepageidaujamų reakcijų. Dėl didelės rizikos "citokinų išsiskyrimo sindromas" pacientams, sergantiems neregistruotos gaires dėl plaučių nepakankamumas ir neoplastinė infiltracija šviesos galimą paskyrimą atidžiai stebėti, ir tik po nesėkmės kitais vaistais. Su "citokinų išsiskyrimo sindromas" plėtros infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti intensyvų simptominį gydymą.

Būkite atsargūs paskirti neutropenija sergantiems pacientams, (mažiau 1500 ląstelės 1 L) ir trombocitopenija (mažiau 75000 ląstelės 1 L); per reguliariai stebėti periferinio kraujo ląstelių žinoma.

Imunizacijos. Sauga imunizacijos bet kuria vakcina, ypač gyvų virusų vakcinų, po gydymo rituksimabu nebuvo įvertintas. Gebėjimas teikti pirminį ar antrinį humoralinį atsaką į bet kokią vakciną netirtas gerai.