Pemetreksedas

Kai ATH:
L01BA04

Charakteristika.

Priešnavikinis agentas, antimetaʙolit.

Pemetreksedo dinatrio heptahidratas yra balta arba beveik balta medžiaga. Molekulinė masė 597,49.

Farmakologinis veiksmas.
Priešvėžiniai.

Taikymas.

Piktybinė pleuros mezotelioma kartu su platinos preparatais. Nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio (lokaliai išplitusi arba metastazavusi) kaip terapija 2 linijos.

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas.

Inkstų veiklos sutrikimas (Cl kreatinino <45 ml / min,), giperʙiliruʙinemija (bilirubino kiekis didesnis nei 1,5 kartų viršija VLN), padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas daugiau nei 3 kartų, nesant metastazių kepenyse arba daugiau nei 5 kartų, kai yra metastazių kepenyse (nepakanka duomenų, kad būtų galima įvertinti paraiškos veiksmingumą ir saugumą), vaikystė (veiksmingumas ir saugumas nebuvo nustatytas).

Pemetreksedo vartojimo nėščioms moterims tyrimų neatlikta.. Per nėštumo atveju ar planuojamos nėštumo metu turi vaisiui praneša apie galimą pavojų pacientui. Nėščioms moterims vartojamas pemetreksedas gali sukelti neigiamą poveikį vaisiaus vystymuisi.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - D. (Yra įrodymų, kad neigiamo poveikio vaistų rizikos dėl žmogaus vaisiui, gauti tyrimų arba praktika, Tačiau potenciali nauda, susijęs su narkotikų nėščia, gali pateisinti jo naudojimą, nepaisant galimos rizikos, jei vaistas yra reikalingas gyvybei pavojingų situacijų ar sunkios ligos, kai saugesnių agentai neturėtų būti naudojama ar yra neveiksmingos.)

Pemetreksedo fetotoksiškumas ir teratogeniškumas pelėms buvo įrodytas, kai buvo sušvirkštas į veną dozėmis 0,2 mg / kg, (0,6 mg / m²) arba 5 mg / kg, (15 mg / m²) laikotarpiu nuo 6 iki 15 nėštumo dienos. Pemetreksedas sukėlė vaisiaus apsigimimus (nepilnas blauzdikaulio ir kaukolės kaulų sukaulėjimas) į 0,2 mg / kg, (apie 1/833 rekomenduojama intraveninė dozė žmogui, išreikšta mg/m²) ir vilko burna 5 mg / kg, (apie 1/33 rekomenduojama intraveninė dozė žmogui, išreikšta mg/m²). Embriotoksiškumas pasižymėjo vaisiaus mirtingumo padidėjimu ir palikuonių dydžio sumažėjimu..

Nežinomas, ar pemetreksedo ar jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Tačiau, kadangi, kad daugelis vaistų išsiskiria su motinos pienu ir gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų vaikams, žindomi, krūtimi maitinančioms motinoms patariama nutraukti žindymą, kol vartoja pemetreksedo.

Šalutiniai poveikiai, pastebėta pacientams, sergantiems piktybine pleuros mezoteliooma, gydomiems pemetreksedu / cisplatina, kai kartu su folio rūgštimi ir vitaminu B buvo skiriama profilaktinė priemonė.₁₂, pateikti lentelėje 1. Priežastinis ryšys su narkotikų vartojimu nenustatytas.. Šioje lentelėje yra šalutinis poveikis, kurie susitiko bent 5% pacientai, taip pat stebimi rečiau, bet laikomas svarbiu (inkstų nepakankamumas, infekcija). Dažniausias poveikis buvo hematologinis toksiškumas., karščiavimas ir infekcijos, stomatitas / faringitas, bėrimas / lupimasis.

Šalutiniai poveikiai, pastebėta klinikinių pemetreksedo tyrimų metu
Normalus 0 21 klaidingą klaidingą klaidingą JK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normalus 0 21 klaidingą klaidingą klaidingą JK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Lentelėje 2 pateikiami palyginamieji šalutinio poveikio dažnio duomenys (3 ir 4 sunkumas) pacientai, tie, kurie gavo ir negavo folio rūgšties ir cianokobalamino.

Lentelė 2

Lyginamasis sunkaus šalutinio poveikio dažnis, Klinikinių tyrimų metu
Normalus 0 21 klaidingą klaidingą klaidingą JK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normalus 0 21 klaidingą klaidingą klaidingą JK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Šalutinis poveikis, kurios dažniau pasireiškė tyrime dalyvavusiems pacientams, papildyta folio rūgštimi ir vitaminu B₁₂, sirgo hipertenzija (11, 3%), krūtinės skausmas (8, 6%) ir trombozė/tromboembolija (6, 3%).

Pacientai vyresni 65 metų dažniau stebima leukopenija, neutropenija, trombocitopenija. Dažniau vyrams (24%), nei moterų (16%) buvo pastebėtas bėrimas.

Bendradarbiavimas.

Nefrotoksiniai vaistai ir (arba) vaistai, išsiskiria su inkstų kanalėlių sekrecija, gali sumažinti pemetreksedo klirensą. Mokslinių tyrimų rezultatai in vitro šou, kad pemetreksedas nesukelia kliniškai reikšmingo vaistų metabolizmo slopinimo, metabolizuojamas dalyvaujant CYP3A izofermentams, CYP 2D6, CYP2C9, CYP1A2 citochromas P450. Kartu vartojant folio rūgšties arba į raumenis suleidžiant cianokobalaminą, pemetreksedo farmakokinetika nesikeičia.. Cisplatina neveikia pemetreksedo farmakokinetikos. Pemetreksedas bendro platinos klirenso nekeičia. Acetilsalicilo rūgštis, vartojama mažomis arba vidutinėmis dozėmis (325 mg kas 6 ne) neturi įtakos pemetreksedo farmakokinetikai. Didelių acetilsalicilo rūgšties dozių poveikis pemetreksedo farmakokinetikai nežinomas..

Kasdieninis ibuprofenas (400 mg 4 kartą per dieną) maždaug sumažina pemetreksedo klirensą 20% (ir padidina AUC 20%) pacientams, sergantiems inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥80 ml/min). Didesnių ibuprofeno dozių poveikis pemetreksedo farmakokinetikai nežinomas.. Esant lengvam ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui, ibuprofeną ir pemetreksedą reikia skirti atsargiai. (kreatinino klirensas – 45-79 ml/min). Pacientai, sergantys lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu, neturėtų vartoti NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas yra trumpas._1/2 metu 2 dienas prieš vartojant pemetreksedo, taikymo ir diena, 2 dienų po paraiškos. Dėl to, kad trūksta duomenų apie galimą pemetreksedo ir NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, sąveiką_1/2, Visi pacientai, vartojant NVNU, turėtų nutraukti gydymą NVNU bent jau 5 dienų iki, priėmimo dieną ir jo metu 2 dienų po pemetreksedo. Jei norite Kartu vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, būtina griežta toksiškumo kontrolė, ypač dėl mielosupresijos ir toksinio poveikio virškinimo traktui.

Perdozavimas.

Yra keletas pemetreksedo perdozavimo atvejų. Simptomai: kaulų čiulpų slopinimas (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), antrinių infekcijų prisijungimas, viduriavimas, mukozitas, odos bėrimas.

Gydymas: simptominis, įsk. nedelsiant naudoti kalcio folinatą (Leukovorinas).

Dozavimo ir administravimas.

B / lašas, metu 10 m,.

Su piktybine pleuros mezoteliomą (kombinuotas gydymas cisplatina): rekomenduojama pemetreksedo dozė 500 mg / m² kiekvieno 21 dienos ciklo 1 dieną; cisplatina - 75 mg / m² 2 valandų trukmės intraveninės infuzijos forma hidratacijos fone 30 minučių po pemetreksedo vartojimo kiekvieno 21 dienos ciklo 1 dieną.

Nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti (monoterapija): rekomenduojama dozė - 500 mg / m² kiekvieno 21 dienos ciklo 1 dieną.

Dozės koregavimas prieš kartotinius kursus turi būti pagrįstas žemiausia hematologine slenkstis arba didžiausiu nehematologiniu toksiškumu ankstesnio gydymo ciklo metu.. Norint pasveikti, gydymas gali būti atidėtas. Pacientai turi tęsti gydymą, kai pasveiks. (atskirai arba kartu su cisplatina): su neutrofilais <500 ląstelės / mm³ ir minimalus trombocitų skaičius ≥50000/mm³ pristatė 75% iš ankstesnės dozės (abu LS); su trombocitų skaičiumi <50000 ląstelės / mm³ nepriklausomai nuo minimalaus neutrofilų kiekio yra skiriami 50% iš ankstesnės dozės (abu LS). Su Toksinis poveikis kraujui plėtros (išskyrus neurotoksinis) daugiau nei 3 laipsnis (išskyrus 3 laipsnio kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimą) pemetreksedo įvedimą reikia atidėti, kol bus atkurti rodikliai, atitinkantį lygį prieš gydymą. Tolesnė terapija tęsiama pagal schemą: bet koks 3 laipsnio toksiškumas (išskyrus 3 laipsnio kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimą) arba 4 laipsnis, išskyrus gleivinės uždegimą, 75% iš ankstesnės dozės (abu LS); viduriavimas, reikia hospitalizacijos (nepaisant) arba viduriavimas 3 ar 4 laipsniai - 75% iš ankstesnės dozės (abu LS); 3 ar 4 laipsnio gleivinės uždegimas, 50% nuo ankstesnės pemetreksedo dozės ir 100% nuo ankstesnės cisplatinos dozės. Jei pasireiškia neurotoksiškumas, pemetreksedo ir cisplatinos dozės koreguojamos pagal schemą: 0-1 toksiškumo laipsnis - 100% iš ankstesnės dozės (abu LS); 2-I toksiškumo laipsnis - 100% nuo ankstesnės pemetreksedo dozės ir 50% nuo ankstesnės cisplatinos dozės. Gydymas atšauktas, jeigu pastebimas 3 ar 4 laipsnio neurotoksiškumas, ir 3 arba 4 laipsnio hematologinis ir nehematologinis toksiškumas po dviejų dozės sumažinimo (išskyrus 3 laipsnio kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimą) ir nedelsiant nutraukti, jei pasireiškia 3 ar 4 laipsnio neurotoksiškumas.

Atsargumo priemonės.

Pemetreksedas turi būti vartojamas prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turintis priešvėžinių vaistų vartojimo patirties.

Premedikacijos režimas

Folio rūgšties ir cianokobalamino poreikis. Siekiant sumažinti pemetreksedo toksiškumą, pacientas turi gauti folio rūgšties papildų ir vitamino B₁₂ - kaip prevencinė priemonė, siekiant sumažinti su gydymu susijusį hematologinį ir virškinimo trakto toksiškumą. Folio rūgšties papildai arba multivitaminai, kurių paros dozė yra folio rūgšties (350-1000 mcg, vidutinis 400 g), reikėtų paimti bent 5 dienos iki pirmojo pemetreksedo vartojimo. Folio rūgšties papildų vartojimas turi būti tęsiamas viso gydymo ciklo metu ir 21 dienų po paskutinio pemetreksedo vartojimo. Taip pat būtina skirti vieną cianokobalamino dozę 1000 ug / m metu 7 dienų iki pirmojo pemetreksedo vartojimo ir kas 3 ciklas po gydymo. Tos pačios dozės cianokobalaminas gali būti skiriamas pemetreksedo vartojimo dieną.. Klinikiniai tyrimai parodė, kad, kad su ankstesne folio rūgštimi ir vitaminu B₁₂ bendras toksiškumas buvo mažesnis, hematologinio toksiškumo mažinimas 3/4 laipsnis ir nehematologinis toksiškumas, įsk. neutropenija, febrilinė neutropenija ir infekcija su neutropenija 3/4 laipsniai.

Kortikosteroidai. Pacientai,, gydyti pemetreksedu ir anksčiau negydyti kortikosteroidais, dažnesnis odos bėrimas. Klinikinių tyrimų metu rodo, kokia yra deksametazono paskirtis (arba lygiavertis) geriama dozė 4 mg 2 kartus per dieną 1 dieną prieš pradedant gydymą pemetreksedu, Vartojimo dieną ir kitą dieną po pemetreksedo vartojimo sumažina odos reakcijų dažnį ir sunkumą.

Inkstų veiklos sutrikimas. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kai kreatinino klirensas ≥45 ml/min., dozavimo režimo koreguoti nereikia.. Kai kreatinino klirensas <45 ml/min nerekomenduojama, nes duomenų apie pemetreksedo vartojimą šios grupės pacientams nepakanka..

Vienas pacientas, sergantis sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas 19 ml / min,), kurie negavo folio rūgšties ir cianokobalamino, mirė dėl su vaistu susijusio toksinio poveikio po pemetreksedo pavartojimo.

Kaulų čiulpų slopinimas. Pemetreksedas gali sukelti kaulų čiulpų slopinimą, pasireiškia neutropenija, trombocitopenija ir anemija (cm. "Šalutinis poveikis"). Mielosupresija paprastai priklauso nuo dozės. Dozės mažinimas kartotinių kursų metu turi būti atliekamas atsižvelgiant į absoliutaus neutrofilų skaičiaus sumažėjimą., skaičiuojant trombocitų skaičių ir analizuojant didžiausią nehematologinį toksiškumą praėjusiame cikle (cm. "Dozavimas ir vartojimo būdas").

Laboratorinis stebėjimas. Prieš pradedant vartoti vaistą, absoliutus neutrofilų skaičius turi būti ≥1500 ląstelių / mm³, trombocitų – ≥100 000 ląstelių/mm³. Prieš kiekvieną pemetreksedo vartojimą būtina atlikti pilną kraujo tyrimą, apskaičiuoti leukocitų formulę ir trombocitų skaičių..

Norėdami įvertinti inkstų ir kepenų funkciją reikia periodiškai atlikti biocheminį tyrimą kraujo.