Imatinibo

Kai ATH:
L01XX28

Charakteristika.

Priešnavikinis agentas, proteintirozinkinazy inhibitorius (BCR-Abl tirozino kinazės inhibitoriais) -nenormalus fermentų, pagamintas iš Filadelfijos chromosoma lėtinėmis mieloidinė leukemija.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, metanolio ir etanolio; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Molekulinė masė 589,7.

Farmakologinis.
Priešvėžiniai.

Taikymas.

Lėtinis mielogeninės leukemijos (blastnыy krizė, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Amžius iki 18 metų (Saugumas ir veiksmingumas nenustatytas).

Gali būti skiriamas nėščioms moterims tik jei, jei gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką vaisiui (Tinkamų ir gerai kontroliuojamų nėščių moterų tyrimų neatlikta.). Per nėštumo atveju ar planuojamos nėštumo metu turi vaisiui praneša apie galimą pavojų pacientui. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - D. (Yra įrodymų, kad neigiamo poveikio vaistų rizikos dėl žmogaus vaisiui, gauti tyrimų arba praktika, Tačiau potenciali nauda, susijęs su narkotikų nėščia, gali pateisinti jo naudojimą, nepaisant galimos rizikos, jei vaistas yra reikalingas gyvybei pavojingų situacijų ar sunkios ligos, kai saugesnių agentai neturėtų būti naudojama ar yra neveiksmingos.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / per dieną, atsižvelgiant į kūno paviršiaus ploto,). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (apie 1/2 МРДЧ — 800 mg / per dieną, atsižvelgiant į kūno paviršiaus ploto,) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. Didesniame dozių 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 mg / kg, (apie 1/3 МРДЧ — 800 mg / per dieną) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Mėnesių. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

Atvejais eksperimentuose su gyvūnais rodo, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Taip, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 kartus didesnis, nei plazmoje. Nustatytas, o kaip dėl 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, EQUAL 30% материнской дозы, atsižvelgiant į kūno paviršiaus ploto,. Nežinomas, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, į 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Dažniausias šalutinis poveikis, связанными с терапией иматинибом, были отеки, pykinimas ir vėmimas, raumenų ir raumenų spazmai, viduriavimas, išbėrimas. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Šalutiniai poveikiai, susijusi su skysčių sulaikymu, включая плевральный выпот, ascitas, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 mg / per dieną), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Šioje lentelėje yra šalutinis poveikis, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Šalutiniai poveikiai, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Kiti poveikiai, susijusi su skysčių sulaikymu, включают плевральный выпот, ascitas, plaučių edema, perikardo ertmėje, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Toksinio poveikio kraujui. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) dozės (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, nei kitų pacientų. Частота нейтропении 3–4 степени (3 laipsnis: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/L, 4 laipsnis: число нейтрофилов <0,5· 10⁹/L) trombocitopenija ir (3 laipsnis: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/L, 4 laipsnis: trombocitų skaičius <10· 10⁹/L) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 į 3 нед и от 3 į 4 нед соответственно. Dozės sumažinimas, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Saulė). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% pacientai. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Neigiamas poveikis, наблюдавшиеся у 39 vaikai, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, galvos skausmas, pykinimas, drebulys, vėmimas, išbėrimas, nuovargis. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Bendradarbiavimas.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, įsk. simvastatinas, ciklosporinas, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP 2D6, CYP3A5.

CYP3A4 izofermento inhibitoriai (įsk. ketokonazolas, itrakonazolas, Eritromicinas, klaritromicinas) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Parodyta, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_daugiausia и AUC увеличивались на 26 ir 40% atitinkamai. CYP3A4 izofermentų induktoriai (įsk. fenitoinu, Deksametazonas, Karbamazepinas, rifampicinu, fenobarbitalis) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

Tyrimai in vitro rodo, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Reikia būti atsargiems.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_aš=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Reikia būti atsargiems.

Perdozavimas.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (sunkumas 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (sunkumas 2), повышении уровня билирубина (sunkumas 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg, 6 dienos. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Saulė. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / per dieną, 6 dienos. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Dozavimo ir administravimas.

Viduje (o valgyti, gerti visą stiklinę vandens), 1 kartą per dieną.

Suaugusieji, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / per dieną, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / per dieną (iki 400 mg 2 kartą per dieną). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/L, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/L, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/L), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / per dieną); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / per dieną. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / per dieną) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Saulė, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Saulė, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/L, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/L), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / per dieną.

Jei sutrikusi kepenų funkcija (didinant bilirubino koncentracijos 3 karto, palyginti su viršutine normos riba,, активности печеночных трансаминаз — в 5 kartų, palyginti su viršutine normos riba,) gydymą reikia nutraukti, Nors rudenį vertybių <1,5 ir <2,5 atitinkamai. Šiuo atveju, gydymas yra tęsiamas, sumažinant vaisto dozę 400 į 300 mg ir 600 į 400 mg.

Apskaičiavimas vaikams dozės pagal kūno paviršiaus ploto, (mg / m²). Bendra paros dozė vaikams turi būti ne didesnė lygiavertį dozė suaugusiems (400 ir 600 mg).

Atsargumo priemonės.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, turi patirties tokio gydymo.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (cm. "Šalutinis poveikis"). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Pacientai vyresni 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Kraujavimas. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 sunkumas.

Toksinio poveikio kraujui. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropenija, trombocitopenija. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 kartą per 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (cm. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Reikia suprasti,, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Taip, у собак, получавших ЛС в течение 2 Saulė, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Saulė; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (cm. "Dozavimas ir vartojimo būdas").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.