Dasatinibas

Kai ATH:
L01XE06

Farmakologinis

Priešnavikinis agentas, baltymų tirozino kinazės inhibitorius: BCR-ABL, SRC šeimos (SKC, LCK, TAIP, FYN), c-KIT, EPHA2 ir PDGFR beta. Susijęs su daugeliu formami ABL kinazė, aktyvūs per leukemijos ląstelių linijų, kaip jautriai, arba atsparūs imatinibu. Jis slopina ląstelių linijų ir lėtinė mielogeninė leukemija Ūminė limfoleukemija ekspresija BCR-ABL augimą. Įveikti pasipriešinimą imatinibo, susijęs su mutacijomis domeno BCR-ABL kinazės, aktyvacija pakaitinių signaliniu keliu,, SRC šeimos kinazės sudaro (LYN, NSK) ir naviko atsparumą daugeliui genų raiška.

Farmakokinetika

TCmax - 0,5-6, AUC ir panaikinimas yra proporcinga dozei 15-240 mg / per dieną. Medžiagos dozės 100 mg po 30 minučių po riebalų valgio AUC padidėja 14% (maisto poveikio neturi klinikinės reikšmės). Pasiskirstymo tūris - 2505 L (žymiai platinamas ekstravaskulinėje erdvėje). Susisiekite su baltymų Dasatinibas - 96%, ego aktivnogo metabolitų - 93%, ir yra nepriklausomai nuo koncentracijos, atsižvelgiant į 100-500 ng / ml intervale. Metabolizuojamas citochromo P450 fermentų ZA4, Flāvins turinčių monooxygenase 3 ir uridino difosfatas-gliukuroniltransferazės. CYP3A4 yra pagrindinis fermentas, dalyvaujant aktyvaus metabolito susidarymą. AUC aktivnogo metabolitų - 5% dasatinibo AUC, Taškas O. aktyvus metabolitas neturi didelės farmakologinis poveikis. Kepenų mikrosomų dasatinibas yra silpnas, Nepriklausomai nuo to laiko slopinančio poveikio prieš CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Parodytas (metu 10 dienos) daugiausia žarnynas - 85% (19% į nepakitusios formos), pumpurai - 4% (0,1% į nepakitusios formos).

Liudijimas

Lėtinis mielogeninei leukozė lėtinės fazės, pagreitinta etapas, limfoidnogo arba mieloidnogo blastnogo krizė (Ankstesnio gydymo neefektyvumas, įskaitant imatinibu). Ūminė limfoleukemija su Filadelfijos chromosoma (Ankstesnio gydymo neefektyvumas).

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas, nėštumas, žindymo laikotarpis, vaikystėje ir paauglystėje (į 18 metų).

Atsargiai. Kepenų nepakankamumas.

Dozuoti

Viduje, ryti visas, nepriklausomai nuo valgio.

Į lėtinės fazės Lėtinė mieloleukemija 100-140 mg 1 laikas (ryte arba vakare) arba 100 mg 2 kartus per dieną pažangaus lėtine mieloleukemija ir Ūminė limfoleukemija su Filadelfijos chromosoma.

Kitais atvejais, 70 mg 2 kartą per dieną (o valgyti) arba 140 mg 1 kartą per dieną (badavimas).

Sumažinus absoliutus neutrofilų skaičius mažesnis nei 500 / l ir / ar trombocitų skaičius mažesnis nei 50.000 / mikrolitrų (Lėtinė mieloleukemija lėtinės fazės) turėtų imtis visų gydymo pertrauką, kol absoliutus neutrofilų skaičius daugiau nei 1000 / l ir trombocitų skaičius didesnis nei 50.000 / mikrolitrui. Tada tęsti gydymą skiriant tą pačią dozę.

Jei trombocitų skaičius yra mažesnis nei 25000 / l, ir / arba absoliutus neutrofilų skaičius tampa mažesnis nei 500 / mm (daugiau 7 dienos) - Padaryti požiūrio pertrauką ir, pasiekus standartus, terapija atnaujintas mažesne doze 80 mg 1 kartą per dieną (Antrasis epizodas) arba nutraukti gydymą (Trečiasis epizodas).

Tuo atveju, absoliutus neutrofilų skaičius mažesnis nei 500 / l ir / arba trombocitų skaičius mažesnis nei 10.000 / mikrolitrų į akceleracijos fazės ar sprogimo krizės lėtinės mieloleukemijos ir Ūminė limfoleukemija su teigiamu Filadelfijos chromosoma pirmiausia turėtų įsitikinti,, citopenijos, kad yra ne dėl leukemijos (aspiracija arba biopsija kostnogo mozga). Jei ne citopenijos yra susijęs su leukemija, gydymas turi būti nutraukiamas, kol absoliutus neutrofilų skaičius yra daugiau nei 1000 / l, o trombocitų skaičius yra didesnis negu 20000 / mikrolitrui ir tęsti gydymą pačia doze.

Be pasikartojimo atveju turėtų vėl patvirtina citopenija pobūdį ir tęsti gydymą mažesne doze 50 mg 2 kartą per dieną (Antrasis epizodas) arba 40 mg 2 kartą per dieną (Trečiasis epizodas). Jei kilo citopenija susijusi su leukemija, turėtų apsvarstyti galimybę padidinti dozę iki 100 mg 2 kartą per dieną.

Šalutinis poveikis

Dažnis: dažnai (daugiau 1/100 mažiau 10/100), retai (daugiau 1/1000 mažiau 1/100).

Nuo virškinimo sistemos: dažnai - viduriavimas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, uždegimas burnos gleivinę (įskaitant mukozitas / stomatitas), gastritas, kolitas, enterokolitas, analinis įtrūkimai, disfagija, valgymo sutrikimų,; retai - ezofagitas, skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opos, žarnų nepraeinamumas, pankreatitas, cholecistitas, hepatito, cholestazė, padidėjo transaminazių, giperʙiliruʙinemija, ascitas.

Odai ir odos priedų: Dalys - alopecija, kserozės, spuogas, dilgėlinė, dermatitas (įskaitant egzema), šviesai, nagų pokyčiai, pigmentinės sutrikimai; Retai - odos opos, ūminės febrilinės neutrofilinės dermatozė, pūslinis dermatitas, plaštakų ir pėdų sindromas eritrodizestezii.

Kvėpavimo sistema: dažnai - plaučių infiltratai, plaučių uždegimas, bronchų astma, plaučių edema, pleuros ertmėje, kosulys, dusulys; retai - bronchų spazmas, ūmus respiracinis distreso sindromas, tinklinės asfiksija.

CNS: dažnai - mieguistumas, alpimas, drebulys, traukuliai; Necas - Amnezija, insultas, praeinantis smegenų išemijos, laikinas užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas.

Nuo kraujodaros pusėje: Dalys - trombocitopenija, anemija, neutropenija; retai - hypocoagulation, eritroblastopenijos.

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: dažnai - miozitas, raumenų silpnumas, raumenų sustingimas; retai - tendinitas, raʙdomioliz.

Nuo BMK: dažnai - tachikardija, angina, kardiomegalija, miokardo infarktas, "Potvyniai" šilumos, padidėjimas / sumažėjimas kraujo spaudimas; neretai - perikarditas, skilvelinė tachikardija, Ūminis koronarinis sindromas, miokardit, QTc pailgėjimas EKG.

Nuo šlapimo sistema: dažnai - dažnas šlapinimasis, inkstų nepakankamumas; Necas - proteinurija.

Lytinės sistemos: dažnai - ginekomastija; retai - menstruacijų sutrikimai, sumažėjęs lytinis potraukis.

Nuo pojūčių: dažnai - konjunktyvitas, akių sausumas, triukšmas ausyse, svaigulys; disgeuzija.

Laboratoriniai duomenys: dažnai - padidėjęs aktyvumas KFK kiekis, padidėjo koncentracija troponino, hiperurikemija (Naviko lizės sindromas); retai - hipoalbuminemija, pažeidimas trombocitų agregacijos, hipokalcemija, gipofosfatemiя.

Kitas: dažnai - silpnumas, Herpes infekcija, sepsis (įskaitant mirtinas), enterokolitas, skysčių susilaikymas (periferinė edema); retai - padidėjęs jautrumas.

Perdozavimas

Gydymas: simptomaticheskaya terapija.

Sąveika su kitais vaistais

Venkite bendrai naudoti su CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazolas, itrakonazolas, Eritromicinas, klaritromicinas, atazanaviro, indinaviras, nefazodon, Nelfinaviro, ritonaviras, sakvinaviras, telitromicino) - Padidėjimas Dasatinibas koncentracija plazmoje. Jei reikia, bendra naudojimas Dasatinibas sumažinta dozė 20-40 mg / per dieną.

Kai kartu su CYP3A4 induktoriais (Deksametazonas, fenitoinu, Karbamazepinas, rifampicinu, fenobarbitalis) dasatinibo koncentracijos plazmoje mažėja. Turėtų būti nustatyta mažesnį sugebėjimą sukelti fermentą.

Hypericum perforatum preparatai dasatinibas sumažina koncentraciją kraujo plazmoje, todėl jų bendras nerekomenduojama.

Vienu metu naudoti antacidiniais nepageidautina; jei reikia, jie būtų paimti 2 valandas prieš arba po 2 h pavartojus Dasatinibas.

Sekrecijos slopinimo HCl blokatorių H2-histamino receptorius ir protonų siurblio inhibitorių (famotidino ir omeprazolo) sumažina dasatinibą koncentraciją. Jų bendra nerekomenduojama.

CYP3A4 substratai, turintys siaura terapine platuma (alfentaniliu, astemizol, terfenadiną, cisapridas, ciklosporinas, Fentanilis, pimozid, chinidino, sirolimuzas, takrolimuzas, ergotamin, digidroergotamin) turėtų būti naudojama atsargiai, kai ji derinama su Dasatinibas.

Įspėjimai

Kai yra sunkus gydyti trombocitopeniją gali atsirasti, anemija ir neutropenija, dažniau pacientams, sergantiems progresavusia LML ar Ūminė limfoleukemija su Filadelfijos chromosoma. Kaulų čiulpų slopinimas yra grįžtamas ir vyksta tuo metu, panaikinti arba sumažinti dozę.

Pilnas kraujo tyrimas turi būti atliekamas 1 Kartą per pirmą savaitę 2 mėnesių gydymo, tada 1 kartą per mėnesį arba dažniau (Klinikiniai požymiai).

Be sunkia trombocitopenija, gali būti kraujavimas, kraujavimo į smegenis, įskaitant mirtinas.

Jums gali pasireikšti skysčių susilaikymas (pleuros, perikardo ertmėje, vyrajyennyi ascitas, generalizuota edema, plaučių edema).

Skysčių susilaikymas reguliuoti diuretikai ar trumpi kursai kortikosteroidų, sunkus skystis pleuros ertmėje gali reikalauti Thoracentesis ir deguonies terapija.

Dasatinibas atsargiai pacientams, kurie sukelia ilgalaikes QTc intervalų arba gresia jo pailgėjimas (kaliopenia, gipomagniemiya, įgimtas ilgo QT sindromas, su antiaritminiu terapiją, ir kt. PM, galėtų sukelti QT intervalo pailgėjimą, Ankstesnis gydymas didelėmis dozėmis antraciklinais). Prieš gydymą dasatinibas turėtų atlikti hipokalemiją ir hipomagnezemija korekciją.

Didinti transaminazių, giperʙiliruʙinemija 3 arba 4 Str., hipokalcemija ir hipofosfatemija 3 arba 4 Straipsnis. buvo pastebėtas dažniau pacientams, kurių mieloidinio ar limfinių etapas sprogimo krizės lėtinės mieloleukemijos, su Ūminė limfoleukemija su Filadelfijos chromosoma.

Transaminazių ir / ar bilirubino koncentracija normalizavosi įvyksta po dozės sumažinimo ar gydymo nutraukimo. Paguoda tesiasi 3 arba 4 Straipsnis. vykdoma narkotikų Ca2 (viduje).