Bortezomiʙ

Kai ATH:
L01XX32

Priešnavikinis agentas, proteasomnyj inhibitorius. Bortezomibas yra modifikuotų boro rūgštis. Tirpumas vandens pH intervalas 3,3-3,8 mg/ml 2–6,5. Molekulinė masė 384,24.

Farmakologinis.
Priešvėžiniai.

Taikymas.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, mažiau, 2 gydymo kursą, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Vaikystė (saugumas ir veiksmingumas vaikams nebuvo nustatytas).

Gali būti skiriamas nėščioms moterims tik jei, jei gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką vaisiui (nebuvo atlikti adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis). Nežinomas, проходит ли бортезомиб через плаценту. Per nėštumo atveju ar planuojamos nėštumo metu turi vaisiui praneša apie galimą pavojų pacientui. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - D. (Yra įrodymų, kad neigiamo poveikio vaistų rizikos dėl žmogaus vaisiui, gauti tyrimų arba praktika, Tačiau potenciali nauda, susijęs su narkotikų nėščia, gali pateisinti jo naudojimą, nepaisant galimos rizikos, jei vaistas yra reikalingas gyvybei pavojingų situacijų ar sunkios ligos, kai saugesnių agentai neturėtų būti naudojama ar yra neveiksmingos.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg / kg,; 0,5 mg / m² у крыс и 0,05 mg / kg,; 0,6 mg / m² triušiai) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg / m² atsižvelgiant į kūno paviršiaus ploto,.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg / kg, (0,6 mg / m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Nežinomas, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, žindomi, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg / m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 diena) максимально в течение не более 8 ciklai.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, bendras silpnumas, bendras negalavimas) (65%), pykinimas (64%), viduriavimas (51%), sumažėjęs apetitas (включая анорексию) (43%), vidurių užkietėjimas (43%), trombocitopenija (43%), periferinė neuropatija (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), karščiavimas (36%), vėmimas (36%), anemija (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 toksiškumas, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) ir neutropenija (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Šalutiniai poveikiai, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) nuo 228 pacientai. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), plaučių uždegimas (7%), viduriavimas (6%), vėmimas (5%), degidratatsiya (5%), pykinimas (4%).

Šalutiniai poveikiai, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% pacientai. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), trombocitopenija (4%), viduriavimas (2%), nuovargis (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (nuovargis, bendras silpnumas, bendras negalavimas). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 ir 2 sunkumo. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Astenija 3 степени выраженности была отмечена у 18% pacientai. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% pacientai.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, vėmimas. Daiktai 3 ir 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% pacientai. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% pacientai. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% pacientai. Sumažėjęs apetitas (anoreksija) была отмечена как побочный эффект у 43% pacientai (3 степени выраженности — 3%).

Trombocitopenija при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% pacientai, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (nuo 1 iki 11 diena) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 iki 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% palyginti su pradiniu. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 -oji. ląstelių / ml arba mažesnis 10 -oji. клеток/мкл у 27 ir 3% pacientų, atitinkamai. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% pacientai.

Периферическая сенсорная нейропатия. Neuropatija, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% atvejai. Periferinė neuropatija 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 laipsniai. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% atvejai. Daugiau nei 80% pacientai, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 nuo 41 pacientas) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Karščiavimas (>38 ° C,) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% pacientai.

Neutropenija встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) Nurodžiau 12% pacientai, большинство случаев были 1 ir 2 sunkumas, į 4% - 3 laipsniai, ни у кого не было гипотензии 4 sunkumas. Pacientai,, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, į 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. Į 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты klinikinių tyrimų metu. Maždaug 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Širdies liga: приступы фибрилляции предсердий, prieširdžių plazdėjimas, сердечный амилоидоз, širdies sustojimas, stazinis širdies nepakankamumas, miokardo išemijos, miokardo infarktas, perikardo ertmėje, plaučių edema, skilvelinė tachikardija.

Ligos virškinimo trakto: ascitas, disfagija, išmatos, hemoraginis gastritas, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, stomatitas, žemės, ūminis pankreatitas.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

Imuninė sistema: anafilaksinės reakcijos, padidėjusio jautrumo reakcijos.

Infekcijos ir infestacijos: bakteriemija.

Žala, отравление, komplikacijos: lūžiai, subdurinės hematomos.

Метаболизм и обмен веществ: hipokalcemija, hiperurikemija, kaliopenia, giponatriemiya, naviko lizės sindromas.

Nervų sistema: ataksija, koma, svaigulys, dizartrija, disfunkcija autonominės nervų sistemos, паралич черепно-мозговых нервов, traukulių tinka grand mal tipo, hemoraginis insultas, judėjimo sutrikimai, nugaros smegenų suspaudimas, tranzitornaya ishemicheskaya ataka.

Psichiatrija: ažitaciâ, painiava, psichozė, mintys apie savižudybę.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, šlapimo pūslės spazmai, hematurija, šlapimo nelaikymas, šlapimo susilaikymas, inkstų nepakankamumas (ūmaus ir lėtinio), клубочковый пролиферативный нефрит.

Kvėpavimo sistema: ūmus respiracinis distreso sindromas, atelektazė, lėtinės obstrukcinės plaučių ligos paūmėjimo, disfagija, dusulys, dusulys fizinio krūvio metu, kraujavimas iš nosies, hemoptizė, gipoksiya, plaučių infiltracija, pleuros ertmėje, pneumonitas, respiratornыy nelaimės, kvėpavimo nepakankamumas.

Сосудистые: galvos smegenų kraujotakos sutrikimai, giliųjų venų trombozė, периферическая эмболия, plaučių embolija.

Bendradarbiavimas.

Į in vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP 2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Pacientai,, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP 2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml,). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml,) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Perdozavimas.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 kartų) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Simptomai: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Gydymas: контроль показателей гемодинамики, palaikyti gyvybines funkcijas, simptomaticheskaya terapija (įsk. infuzionnaya terapija). Spetsificheskiy priešnuodis nežinomas.

Dozavimo ir administravimas.

B /. Rekomenduojama dozė 1,3 mg / m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Saulė (į 1, 4, 8 ir 11 diena) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 vieną kartą per savaitę 4 Saulė (dienos 1, 8, 15 ir 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ne.

Atsargumo priemonės.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Periferinė neuropatija. При возникновении нейропатии (cm. "Šalutinis poveikis"), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, įsk. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, parestezija, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (cm. "Šalutinis poveikis"), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся Stazinis širdies nepakankamumas, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Trombocitopenija обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (cm. "Šalutinis poveikis"). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, Jei reikia, alopurinolio ir šlapimo šarminė reakcija. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, TK. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (nuovargis, svaigulys, ortostatinė hipotenzija, neryškus matymas), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.