ATRIANS

Aktyvus medžiagos: неларабин
Kai ATH: L01BB07
KKSK: Priešvėžinis vaistas. Antimetaʙolit
TLK-10 kodai (liudijimas): (C) 91,0
Kai KSF: 22.02.02
Gamintojas: "GlaxoSmithKline" Prekybos Įmonė (Rusija)

FARMACINĖ FORMA, SUDĖTIS IR PAKAVIMAS

Infuzinis tirpalas aiškus, bespalvis, be matomų mechaninių priemaišų.

Pagalbinės medžiagos: natrio chloridas, vandenilio chlorido rūgštis, Natrio hidroksidas, vandens D / ir.

50 ml – butelių (6) – pakuočių kartoną.

Farmakologinis

Priešvėžinis vaistas. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Todėl, гибель клетки. In vitro jis buvo rodomas, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmakokinetika

Absorbcija

C_daugiausia ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, nei C_daugiausia неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_daugiausia неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, atitinkamai.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, atitinkamai, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_daugiausia для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_daugiausia и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Pasiskirstymas

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, atitinkamai, 115 l/m² ir 89.4 l/m². Be Кажущийся_d ара-Г составляет 44.8 l/m² ir 32.1 l/m² suaugusiems ir vaikams, atitinkamai.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, įsk. при схеме введения “1, 3, 5 diena”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_daugiausia ir AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% ir 30%, atitinkamai, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Medžiagų apykaita

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Be, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Išskaitymas

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 yra, atitinkamai, 30 Minų ir 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 į 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, atitinkamai, 138 l/p/m² ir 125 l/p/m² per dieną 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l/p/m² suaugę ir 10.8 l/p/m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, atitinkamai, 5.3% ir 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min,, с нарушением функции почек легкой степени (CK 50-80 ml / min,) и умеренной степени (CC mažiau nei 50 ml / min,) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) į 18% atvejai (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 į 195+ savaites; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Grupė 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% atvejai (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 į 36.4 savaites; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 nuo 27 pacientai, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pacientai (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 nuo 7 pacientai, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Į 3 jų (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Liudijimas

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Dozuoti

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Į Suaugęs (16 ir vyresni) Rekomenduojama dozė yra 1500 mg / m² Aš /, metu 2 ne, в дни 1, 3 ir 5 kiekvienas 21 diena.

Į vaikai (į 16 metų) Rekomenduojama dozė yra 650 mg / m², Aš /, metu 1 ne, последовательно 5 dienos (dienos 1-5) kiekvienas 21 diena.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при pažeidimai inkstų funkcija (CC mažiau nei 50 ml / min,). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Šalutinis poveikis

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 suaugę ir 84 vaikai, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, Virškinimo trakto sutrikimai, pažeidimas kraujodaros, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Klasifikuojamos taip nepageidaujamų reiškinių dažnis: Dažnai (≥1 / 10), dažnai (≥ 1/100, <1/10), kartais (≥1 / 1000, <1/100), retai (≥1 / 10 000, <1 /1000), retai (<1/10 000), įskaitant individualius atvejus.

Infekcijos ir infestacijos: Dažnai – infekcija, įskaitant sepsį, бактериемию, plaučių uždegimas, grybelinės infekcijos. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Navikai (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – naviko lizės sindromas.

Medžiagų apykaita: Dažnai – kaliopenia (vaikai); dažnai – kaliopenia (suaugusiems), hipokalcemija, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (vaikai), anoreksija (suaugusiems), увеличение концентрации креатинина в крови.

Nuo kraujodaros sistemos: Dažnai – febrilinė neutropenija (suaugusiems), neutropenija, leukopenija (vaikai), trombocitopenija, anemija; dažnai – febrilinė neutropenija (vaikai), leukopenija (suaugusiems).

Širdies ir kraujagyslių sistema: часто у взрослых – kraujospūdžio sumažėjimas,.

Kvėpavimo sistema: очень часто у взрослых – dusulys, kosulys; dažnai – pleuros ertmėje, свистящие хрипы

Nuo virškinimo sistemos: очень часто у взрослых – viduriavimas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas; часто у взрослых – stomatitas, pilvo skausmas, vaikai – viduriavimas, stomatitas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas.

Iš kepenų ir tulžies takų pusės: очень часто у детей – padidėjęs kepenų transaminazių; dažnai – giperʙiliruʙinemija, suaugęs – didinant AST koncentracija.

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: очень часто у взрослых – mialgija; часто у взрослых – raumenų silpnumas, Atgal Skausmas, artralgija, skausmas galūnėse, vaikai – artralgija, skausmas galūnėse.

Nuo visai kūno: очень часто у взрослых – patinimas, periferinė edema, karščiavimas, skausmas, fatiguability, astenija; часто у взрослых – Eisenos sutrikimas, vaikai – karščiavimas, skausmas, fatiguability, astenija.

Dėl regėjimo organų: часто у взрослых – neryškus matymas.

Nuo nervų sistemos: очень часто у взрослых – svaigulys, sumažėjo jautrumas, parestezija, mieguistumas, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), galvos skausmas, vaikai – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), galvos skausmas; часто у взрослых – painiava, amnezija, disgeuzija, нарушение контроля равновесия тела, neryškus matymas, traukuliai (включая конвульсии, epilepsinė būklė, большой эпилептический приступ), ataksija, drebulys, vaikai – mieguistumas, sumažėjo jautrumas, parestezija, traukuliai (включая конвульсии, epilepsinė būklė, большой эпилептический приступ), drebulys, ataksija, painiava; retai – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas bet kuriai vaisto komponento.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (žindymo laikotarpis) ne.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Įspėjimai

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 ir vyresni). Galbūt, pacientai 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir valdymo mechanizmus

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Perdozavimas

Не существует специфического антидота.

Simptomai: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Gydymas: simptominis gydymas. Hemodializė yra neveiksmingas.

Sąveika su kitais vaistais

30-минутная инфузия 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Be, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (mažiau 25%) ir nepriklauso nuo koncentracijos. Taip, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Pasiūlos sąlygos, vaistinių

Vaistas yra išleistas pagal receptą.

Sąlygos ir nuostatos

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Tinkamumo laikas – 3 metai.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 ne.