Aprepitanto

Kai ATH:
A04AD12

Charakteristika.

Antiemetinis. Белое или почти белое твердое вещество, praktiškai netirpus vandenyje, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekulinė masė 534,43.

Farmakologinis.
Antiemetinis.

Taikymas.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas, sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas (>9 taškų Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadiną, astemizolo, cisaprido ir (cm. "Sąveika").

Apribojimai taikomi.

Vaikystė (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

Teratogeninis poveikis. Tyrimai teratogeninio poveikio, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / per dieną (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - B. (Reprodukcijos gyvūnams tyrimas neatskleidė jokių nepageidaujamų reiškinių riziką vaisiui, ir adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis nebuvo padaryta.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Nežinomas, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Šalutiniai poveikiai.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% pacientai, получавших апрепитант, palyginus su 68% pacientai, находящихся на стандартной терапии. Šioje lentelėje yra šalutinis poveikis, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Lentelė

Šalutiniai poveikiai, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Be, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (pažeidimų dažnumo >0,5% ir didesnis, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Visam organizmui: padidėjęs prakaitavimas, patinimas, Potvyniai, bendras negalavimas, злокачественная опухоль, dubens skausmas, septicheskiy šokas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija.

Širdies ir kraujagyslių sistema: giliųjų venų trombozė, Hipertenzija / hipotenzija, miokardo infarktas, plaučių embolija, tachikardija, anemija, febrilinė neutropenija, trombocitopenija.

Virškinimo sistema: rūgšties refliukso, ryti sutrikimas, disgeuzija, dispepsija, disfagija, dujų susikaupimas, vidurių užkietėjimas, повышение слюноотделения, skonio pojūčio pokytis, padidėjęs apetitas, padidėjęs kepenų transaminazių (AUKSAS, IS).

Нервная система и органы чувств: periferinė neuropatija, сенсорная нейропатия, nerimas, dezorientacija, depresija.

Kvėpavimo sistema: назальная секреция, faringitas, расстройство голоса, kosulys, dusulys, apatinių kvėpavimo takų infekcijos, немелкоклеточный рак легких, pneumonitas, kvėpavimo nepakankamumas.

Kitas: kaliopenia, diabetas, svorio metimas, raumenų silpnumas, mialgija, mialgija, alopecija, išbėrimas, dizurija, inkstų nepakankamumas.

Be, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, dezorientacija, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Bendradarbiavimas.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (dozuojamas: 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadiną, astemizolo, cisaprido ir (cm. "Kontraindikacijos"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% per 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, nepanašu (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (nurijimas) į 2,2 kartų, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - Be 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 kartų. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etopozido, vinorelbino, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolamo, triazolamas), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, taip, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Lentelė. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 du kartus per dieną 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 kartų. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 arba 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% ir C_daugiausia maždaug 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Perdozavimas.

Simptomai: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg arba 375 mg kasdien 42 dienos) свидетельствуют о его хорошей переносимости. Į 1 pacientas, priimti 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Gydymas: nutraukus vaisto, контроль за состоянием пациента; jei būtina, - simptominį gydymą. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Priešnuodis yra nežinomas. Hemodializė yra neveiksmingas.

Dozavimo ir administravimas.

Viduje (nepriklausomai nuo valgio), metu 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptoriai. Rekomenduojama dozė: 125 mg, 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Atsargumo priemonės.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (įsk. некоторые химиотерапевтические препараты), TK. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Pacientai,, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (nuo 5 į 9 taškų Child-Pugh) dozės koreguoti nereikia. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas <30 ml / min,), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodializė, dozės koreguoti nereikia. Senyvi pacientai (65 ir vyresni) dozės koreguoti nereikia. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.