Aprepitanto

Kai ATH:
A04AD12

Charakteristika.

Antiemetinis. Balta arba balta spalva, praktiškai netirpus vandenyje, Selankiai tirpsta etanolyje ir izopropil acetate ir saikingai tirpsta acetonitrile. Molekulinė masė 534,43.

Farmakologinis.
Antiemetinis.

Taikymas.

Norint išvengti ūmaus ir atidėto pykinimo ir vėmimo, vadinamas aukštuoju- arba vidutiniškai emetogeniniai priešvėžiniai vaistai (Kartu su kitais antiemetiniais vaistais).

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas, sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas (>9 taškų Child-Pugh); Tuo pat metu naudojamas su pimozidu, terfenadiną, astemizolo, cisaprido ir (cm. "Sąveika").

Apribojimai taikomi.

Vaikystė (Aprepitanto saugumas ir efektyvumas nebuvo ištirtas vaikams.).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

Teratogeninis poveikis. Tyrimai teratogeninio poveikio, Vykdoma žiurkėms, vartojant burnos dozes iki 1000 mg/kg du kartus per parą (Plazma AUC_{0-24 net} - maždaug 1,6 Poveikis žmonėms, vartojant rekomenduojamą dozę) ir triušiais per oralines dozes iki 25 mg / kg / per dieną (Plazma AUC_{0-24 net} - maždaug 1,4 Poveikis žmonėms, vartojant rekomenduojamą dozę) neatskleidė jokių vaisingumo sutrikimų ar vystymosi defektų vaisiui. Nebuvo tinkamų ir griežtai kontroliuojamų klinikinių vartojimo saugumo tyrimų nėštumo metu., Todėl nėštumo metu nerekomenduojama naudoti.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - B. (Reprodukcijos gyvūnams tyrimas neatskleidė jokių nepageidaujamų reiškinių riziką vaisiui, ir adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis nebuvo padaryta.)

Aprepitantas išsiskiria į žiurkių pieną.. Nežinomas, yra aprepitantas, išsiskiriantis į motinos pieną žmonėms. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Šalutiniai poveikiai.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% pacientai, получавших апрепитант, palyginus su 68% pacientai, находящихся на стандартной терапии. Šioje lentelėje yra šalutinis poveikis, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Lentelė

Šalutiniai poveikiai, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Be, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (pažeidimų dažnumo >0,5% ir didesnis, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Visam organizmui: padidėjęs prakaitavimas, patinimas, Potvyniai, bendras negalavimas, злокачественная опухоль, dubens skausmas, septicheskiy šokas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija.

Širdies ir kraujagyslių sistema: giliųjų venų trombozė, Hipertenzija / hipotenzija, miokardo infarktas, plaučių embolija, tachikardija, anemija, febrilinė neutropenija, trombocitopenija.

Virškinimo sistema: rūgšties refliukso, ryti sutrikimas, disgeuzija, dispepsija, disfagija, dujų susikaupimas, vidurių užkietėjimas, повышение слюноотделения, skonio pojūčio pokytis, padidėjęs apetitas, padidėjęs kepenų transaminazių (AUKSAS, IS).

Нервная система и органы чувств: periferinė neuropatija, сенсорная нейропатия, nerimas, dezorientacija, depresija.

Kvėpavimo sistema: назальная секреция, faringitas, расстройство голоса, kosulys, dusulys, apatinių kvėpavimo takų infekcijos, Nemelcoclet plaučių vėžys, pneumonitas, kvėpavimo nepakankamumas.

Kitas: kaliopenia, diabetas, svorio metimas, raumenų silpnumas, mialgija, mialgija, alopecija, išbėrimas, dizurija, inkstų nepakankamumas.

Be, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, dezorientacija, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Bendradarbiavimas.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (dozuojamas: 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadiną, astemizolo, cisaprido ir (cm. "Kontraindikacijos"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% per 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, nepanašu (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (nurijimas) į 2,2 kartų, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - Be 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 kartų. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etopozido, vinorelbino, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolamo, triazolamas), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, taip, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Lentelė. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 du kartus per dieną 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 kartų. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 arba 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% ir C_daugiausia maždaug 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Perdozavimas.

Simptomai: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg arba 375 mg kasdien 42 dienos) свидетельствуют о его хорошей переносимости. Į 1 pacientas, priimti 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Gydymas: nutraukus vaisto, контроль за состоянием пациента; jei būtina, - simptominį gydymą. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Priešnuodis yra nežinomas. Hemodializė yra neveiksmingas.

Dozavimo ir administravimas.

Viduje (nepriklausomai nuo valgio), metu 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptoriai. Rekomenduojama dozė: 125 mg, 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Atsargumo priemonės.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (įsk. некоторые химиотерапевтические препараты), TK. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Pacientai,, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (nuo 5 į 9 taškų Child-Pugh) dozės koreguoti nereikia. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas <30 ml / min,), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodializė, dozės koreguoti nereikia. Senyvi pacientai (65 ir vyresni) dozės koreguoti nereikia. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.